Новости онкологии

11.02.2021

Влияние микробиома на эффективность иммунотерапии. Просто знание или возможность влиять на исход?

Жуков Николай Владимирович Жуков Николай Владимирович
Руководитель отдела междисциплинарной онкологии
ФГБУ «НМИЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д.Рогачева»,
доцент кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии
РНИМУ им. Н.И. Пирогова, доктор медицинских наук,
Москва


Вопросы о связи между кишечным микробиомом и эффективностью иммунотерапии злокачественных опухолей обсуждаются уже достаточно давно. И в целом, как нам кажется, наличие этой связи можно считать доказанным. Особенности микробиоты (виды колонизирующих микроорганизмов, их разнообразие и т.д.), судя по всему, действительно влияют на эффективность и безопасность противоопухолевой терапии, а также на исходы заболевания. И это действительно очень интересно, так как до недавнего времени несколько килограммов живых бактериальных и грибковых клеток, которые мы на протяжении всей жизни носим с собой, воспринимались нами в лучшем случае как нечто, что мешает колонизации организма патогенными бактериями и «доедает» то, что не усвоил организм. Взаимодействие же оказалось гораздо глубже – микробиота как отдельный орган (а возможно и не один, т.к. речь идет не только о микрофлоре кишечника) участвует во множестве процессов организма-хозяина, что подтверждают исследования, публикуемые нашими коллегами в области ревматологии, психиатрии, эндокринологии и т.д.

Но если возвращаться к онкологии в целом и к иммунотерапии в частности, оставался очень значимый вопрос. Какова природа связи между микробиомом и эффективностью противоопухолевой терапии? Является ли наличие «плохого» и «хорошего» микробиома просто следствием особенностей иммунной системы, определяющей и микробиом, и ответ на терапию, или микробиом – это самостоятельный «игрок», непосредственно влияющий на иммунный ответ? А если это самостоятельный влияющий фактор – является ли он изменяемым, т.е. сможем ли мы, манипулируя с составом микробиоты, усиливать эффективность противоопухолевой терапии?

Если верно первое предположение, когда и микробиом, и ответ на терапию являются следствием (признаком) индивидуальных особенностей иммунной системы, попытка воздействовать на микробиом с целью изменить эффективность иммунотерапии ни к чему не приведет, т.к. очевидно, что нельзя, воздействуя на признак (симптом) болезни, устранить ее причину. Аналогичную ситуацию мы уже наблюдали с анемией при злокачественных новообразованиях. Да, онкологические больные, у которых развитие опухоли сопровождалось развитием анемии, жили значительно хуже, чем больные, у которых при аналогичной стадии того же заболевания анемия не развивалась. Но при этом не анемия являлась причиной плохого прогноза этих больных. Анемия, как и плохой прогноз, являлась следствием (признаком, симптомом) биологических особенностей опухоли, имеющейся у конкретного пациента. Поэтому если «налить» пациента донорской кровью, дать железо, эритропоэтины, то уровень гемоглобина поднимется и анемия купируется, а вот прогноз останется таким же плохим. Но если с анемией все было понятно и показано на практике, то в отношении микробиома и эффективности иммунотерапии мы пока определенного ответа не имели, т.к. нельзя было исключить другой, благоприятный для развития новых подходов к терапии вариант связи – микробиом является не признаком, а причиной плохого или хорошего ответа на иммунотерапию, т.е. он определяет вариант ответа иммунной системы пациента на использование ингибиторов контрольных точек иммунитета (и, возможно, других вариантов иммунотерапии). В такой ситуации коррекция микробиома может повысить эффективность лечения или преодолеть резистентность к нему. Что, к счастью, судя по всему, и подтверждается.

Сегодня в журнале Science [1] было опубликовано исследование, которое, несмотря на малое число включенных пациентов, может претендовать на подтверждение концепции о возможности влиять на эффективность иммунотерапии при манипуляциях с кишечным микробиомом. В исследование было включено 15 больных меланомой, которые ранее не ответили на иммунотерапию с использованием ингибиторов контрольных точек иммунитета. Всем пациентам была проведена однократная колоноскопическая фекальная трансплантация от больных, у которых наблюдался ответ на терапию анти-PD-1 (пембролизумаб). По мнению исследователей это должно было бы привести к изменению микробиома реципиентов и последующему «репрограммированию» опухолевого микроокружения и преодолению резистентности. Что, собственно, и произошло: у 6 из 15 больных, ранее резистентных к иммунотерапии, после проведения фекальной трансплантации и возобновления иммунотерапии с использованием пембролизумаба был достигнут противоопухолевый эффект – одна полная и 2 частичных ремиссии (одна из которых продолжается более 2 лет после отмены терапии), у трех больных – стабилизация в течение как минимум 1 года. Интересно, что у одного из пациентов, находившихся в стабилизации, была отмечена прогрессия на фоне применения антибиотикотерапии по поводу кожной инфекции, однако он вновь достиг эффекта после повторной фекальной трансплантации от того же донора. Очевидно, что шанс на то, что у всех 6 пациентов после повторного назначения пембролизумаба произошли спонтанные изменения иммунной системы, приведшие к достижению эффекта, которого не было при первой попытке, ничтожно мал. Таким образом, можно предположить, что мы наконец получили полноценное практическое доказательство того, что изменение микробиома может привести к изменению эффективности иммунотерапии. Подтверждением этого является и то, что у ответивших на повторное лечение реципиентов отмечались сдвиги в микрофлоре кишечника до уровня, похожего на микробиом доноров, – увеличение числа бактерий, ассоциированных с активацией CD8+ Т-лимфоцитов (Firmicutes и Actinobacteria). Немаловажно, что в качестве доноров в исследовании использовали пациентов, у которых была длительная (медиана 56 месяцев) ремиссия на фоне терапии пембролизумабом, при этом на эффективность трансплантации не влияло то, была ли ремиссия у донора полной или частичной. Необходимо также отметить, что чуть раньше (в декабре 2020) было опубликовано другое, меньшее по объему исследование схожего дизайна, но с другим ингибитором контрольных точек иммунитета – ниволумабом, которое также показало возможность достижения ремиссии у 3 из 10 больных меланомой, ранее резистентной к иммунотерапии или утративших эффект, после проведения фекальной трансплантации от доноров, имевших ответ на ингибиторы контрольных точек иммунитета [2].

В целом эти данные доказывают, что микробиом является самостоятельным фактором, определяющим эффективность иммунотерапии, и дают надежду на то, что манипуляции с микробиомом в ближайшее время все же станут полноценным вариантом комплиментарной (дополнительной) терапии в онкологии.

Источники:

  1. Davar D, Dzutsev AK, McCulloch JA, Rodrigues RR, Chauvin JM, Morrison RM, Deblasio RN, Menna C, Ding Q, Pagliano O, Zidi B, Zhang S, Badger JH, Vetizou M, Cole AM, Fernandes MR, Prescott S, Costa RGF, Balaji AK, Morgun A, Vujkovic-Cvijin I, Wang H, Borhani AA, Schwartz MB, Dubner HM, Ernst SJ, Rose A, Najjar YG, Belkaid Y, Kirkwood JM, Trinchieri G, Zarour HM. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science. 2021 Feb 5; 371 (6529): 595-602. doi: 10.1126/science.abf3363. PMID: 33542131.
  2. Baruch EN, Youngster I, Ben-Betzalel G, Ortenberg R, Lahat A, Katz L, Adler K, Dick-Necula D, Raskin S, Bloch N, Rotin D, Anafi L, Avivi C, Melnichenko J, Steinberg-Silman Y, Mamtani R, Harati H, Asher N, Shapira-Frommer R, Brosh-Nissimov T, Eshet Y, Ben-Simon S, Ziv O, Khan MAW, Amit M, Ajami NJ, Barshack I, Schachter J, Wargo JA, Koren O, Markel G, Boursi B. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science. 2021 Feb 5; 371 (6529): 602-609. doi: 10.1126/science.abb5920. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33303685.