26.01.2021
22 января 2021 года Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило комбинацию ингибитора PD-1 ниволумаба и таргетного препарата кабозантиниба в качестве терапии первой линии у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР).
Ранее результаты рандомизированного исследования 3 фазы CheckMate 9ER, в котором оценивали эффективность ниволумаба в комбинации с кабозантинибом в первой линии метастатического светлоклеточного ПКР, были представлены на конгрессе ESMO 2020.
651 пациент был стратифицирован по шкале риска IMDC, экспрессии PD-L1 и региону и рандомизирован в соотношении 1:1 в группу ниволумаба в дозе 240 мг внутривенно, каждые 2 недели и кабозантиниба 40 мг перорально 1 раз в сутки (N=323) или в группу сунитиниба 50 мг перорально в режиме 4/2 (N=328). Лечение проводилось до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования по данным оценки слепого независимого центрального анализа. Вторичные конечные точки включали общую выживаемость, частоту объективных ответов и безопасность.
При медиане наблюдения 18,1 месяца все три конечные точки были достигнуты. Комбинация по сравнению с сунитинибом достоверно увеличила выживаемость без прогрессирования (HR=0,51; P<0,0001; медиана 16,6 и 8,3 мес. соответственно), общую выживаемость (HR=0,60; P=0,0010; медианы не достигнуты) и частоту объективных ответов (55,7% и 27,1%; P<0,0001). 8% и 4,6% больных достигли полного ответа соответственно. Медиана продолжительности ответа составила 20,2 мес. против 11,5 мес.
В группе комбинации нежелательные явления 3 степени и выше, обусловленные лечением, наблюдались у 60,6% больных, в группе сунитиниба – у 50,9%. Токсичность привела к прекращению приема сунитиниба у 8,8% больных, ниволумаба или кабозантиниба – у 15,3%, комбинации – у 3,1%, только ниволумаба – у 5,6% и только кабозантиниба – у 6,6%.
Наиболее частыми (≥20%) нежелательными явлениями у пациентов, получавших комбинацию ниволумаба и кабозантиниба, были диарея, утомляемость, гепатотоксичность, ладонно-подошвенный синдром, стоматит, сыпь, гипертония, гипотиреоз, мышечно-скелетные боли, снижение аппетита, тошнота, боль в животе, кашель и инфекции верхних дыхательных путей.
Рекомендуемый FDA режим включает 240 мг ниволумаба каждые 2 недели (30-минутная внутривенная инфузия) или 480 мг каждые 4 недели (30-минутная внутривенная инфузия) в сочетании с кабозантинибом 40 мг перорально один раз в день до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Источник: веб-сайт FDA.
Комбинация ниволумаба и кабозантиниба оказалась эффективной, что позволяет ее рассматривать в качестве терапии первой линии метастатического светлоклеточного ПКР. Безусловно, у нас нет еще отдаленных результатов наблюдения, однако первые данные впечатляют. При использовании комбинации риск прогрессирования заболевания снижается почти на 50%, риск смерти на 40%, у половины пациентов развиваются ответы на лечение, которые являются длительными. Впервые в качестве терапии рака почки Европейское общество медицинской онкологии (ESMO), не дожидаясь официальной регистрации комбинации в Европейском союзе, включило ее в свои рекомендации.
Целесообразность сочетания таргетного препарата и иммунотерапии в первой линии не вызывает сомнения. Кабозантиниб изучался в монотерапии у ранее не получавших лечение пациентов в исследовании CABOSUN, но результаты эффективности были довольно дискутабельными – кривые выживаемости кабозантиниба и сунитиниба перекрестились.
Акситиниб – другой компонент схем первой линии с иммунотерапией – также в монорежиме не продемонстрировал преимуществ в рандомизированном исследовании 3 фазы.
Что касается ингибиторов контрольных точек, то уже минимум 3 исследования 2 фазы четко указывают – ни пембролизумаб, ни ниволумаб в монотерапии не имеют тех «революционных» цифр, которые дают комбинации.
Комбинации – залог успеха терапии: кабозантиниб с ниволумабом, акситиниб с пембролизумабом, акситиниб с авелумабом и в скором будущем, как нам сообщил пресс-релиз компаний, ленватиниб с пембролизумабом.
Использовать комбинацию ниволумаба и кабозантиниба можно вне зависимости от группы риска, что делает ее универсальной.
С другой стороны, расплата за сочетание двух механизмов действия – это увеличение токсичности. Авторы исследования CheckMate 9ER заведомо в этом режиме снизили дозу кабозантиниба до 40 мг, ведь в монотерапии кабозантиниб, не самый простой препарат с позиций нежелательных явлений, используется в дозе 60 мг. Тем не менее, несмотря на снижение дозы, мы увидели более высокие уровни токсичности, например, по сравнению с комбинацией ниволумаба и ипилимумаба, если сопоставить цифры с результатами исследования CheckMate 214, что может несколько ограничить возможности применения кабозантиниба/ниволумаба. Например, у пациентов, имеющих сопутствующие заболевания или риск кардиотоксичности, можем ли мы смело назначить таргетно-иммунную комбинацию? Длительное наблюдение позволит собрать больше данных по безопасности, переносимости и частоте отмены терапии при продолжительном ее использовании.
