18.01.2021
По-прежнему нет ясности в отношении влияния последовательности АДТ и лучевой терапии на исходы рака простаты. Авторы крупного метаанализа, опубликованного в Журнале клинической онкологии (ASCO), оценили эффективность неоадъювантной и адъювантной АДТ на фоне лучевой терапии.
Для поиска использовались базы данных MEDLINE (1966-2018), Embase (1982-2018), ClinicalTrials.gov и материалы конференций (1990-2018), в которых были идентифицированы 2 рандомизированных исследования – Ottawa 0101 и NRG 9413 онкологической группы по лучевой терапии. В исследовании Ottawa 0101 пациенты рандомизировались в группы неоадъювантной/параллельной АДТ или адъювантной кратковременной АДТ после лучевой терапии. В исследовании 9413 с факториальным дизайном рандомизации 2×2 больные также распределялись в группы неоадъювантной/параллельной АДТ или адъювантной кратковременной АДТ. В настоящем метаанализе первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП).
Медиана наблюдения составила 14,9 года. Всего было включено 1065 пациентов (531 в группу неоадъювантной терапии и 534 – в группу адъювантной терапии). ВБП была значительно лучше в группе адъювантного подхода (отношение рисков [HR] 1,25, P=0,01). Так, 15-летняя ВБП составила 29% и 36% соответственно.
Частота биохимических рецидивов (HR=1,37; P=0,002), частота отдаленных метастазов (HR=1,40; P=0,04) и выживаемость без метастазов (HR=1,17; P=0,050) также были лучше в случае адъювантной терапии.
Отличий в токсичности 3 степени и выше отмечено не было: например, частота нежелательных явлений со стороны органов ЖКТ составила 2% против 3% (P=0,33), а со стороны органов мочеполовой системы – 5% против 5% (P=0,76) в группе неоадъювантной и адъювантной терапии.
Авторы сделали вывод, что последовательность лучевая терапия – адъювантная АДТ представляется более эффективной по сравнению с последовательностью неоадъювантная АДТ и лучевая терапия у больных локализованным раком предстательной железы без какого-либо увеличения долгосрочной токсичности.
Источник: Daniel E Spratt, et al. J Clin Oncol. 2021 Jan 10; 39(2): 136-144.
Ссылки:
В клинической онкологии встречаются ситуации, когда два негативных исследования в совокупности приводят к позитивному результату: минус на минус = плюс. В области лучевой терапии мы уже обсуждали прежде совокупный анализ [1] двух независимых незаконченных рандомизированных испытаний 3-й фазы – STARS и ROSEL, который был опубликован в журнале Lancet Oncology в 2015 году и показал улучшенную 3-летнюю общую выживаемость среди пациентов с 1-й стадией НМРЛ, рандомизированных на нехирургическое лечение (3-летняя общая выживаемость 95% у пациентов, рандомизированных на стереотаксическую аблативную ЛТ, против 79% у пациентов, рандомизированных на лобэктомию; HR 0,14; p=0,037). Несколько месяцев назад мы обсуждали на этих страницах объединенный анализ [2] двух негативных исследований по добавлению ЛТ к пембролизумабу у пациентов с мНМРЛ. В объединенном анализе была значительная и достоверная разница в медиане общей выживаемости (8,7 мес. против 19,2 мес.; HR 0,67; p=0,0004) при добавлении ЛТ. И в том, и в другом случае – совокупные анализы, если в них верить, должны были бы глобально поменять клинический подход и тактику лечения: пациентов с 1-й стадией НМРЛ более не оперировать, а пациентов с 4-й стадией НМРЛ отправлять сразу на ЛТ, как только назначается пембролизумаб. Для таких глобальных изменений в клинической практике нужны дополнительные проспективные исследования, которые убедят и радиотерапевтов, и хирургов, и медицинских онкологов. И главное, конечно, самих пациентов, за которыми остается последнее слово и выбор тактики лечения.
Что же касается последовательности АДТ и ЛТ при лечении локализованного рака предстательной железы – тут все должно быть намного проще. Рандомизированное исследование Ottawa 0101 было опубликовано в JCO в 2019 году [3]. 432 пациента с РПЖ получили 6 месяцев АДТ и были рандомизированы на стандартную дистанционную лучевую терапию на предстательную железу (76 Грей за 38 фракций) либо с самого начала АДТ (сочетанное-адъювантное лечение), либо через 4 месяца после начала АДТ (неоадъювантное-сочетанное лечение). 10-летняя выживаемость без биохимического рецидива была выше у пациентов, рандомизированных на сочетанное-адъювантное лечение (87,4% против 80,5%), но без статистической достоверности (p=0,10).
Очень схожую 7-процентную разницу в показателях 10-летней выживаемости без прогрессирования опубликовали авторы исследования RTOG 9413 в 2018 году в журнале Lancet Oncology [4]. Если сравнивать 317 пациентов, получивших ЛТ (70,2 Грей за 39 фракций) на предстательную железу до начала 4-месячного курса АДТ, и 316 пациентов, которые сначала получили 2 месяца АДТ, а потом ЛТ во время 3-го и 4-го месяца АДТ, то 10-летняя выживаемость без прогрессирования была 23,5% против 30,2% в пользу адъювантной АДТ.
Доктор Спратт, который выступал на Конгрессе RUSSCO в ноябре 2020 года [5], и ведущие эксперты по РПЖ в Северной Америке провели совокупный метаанализ [6] этих двух крупных исследований и установили, что 7-процентая разница между показателями 15-летней ВБП (29% против 36%) при большем количестве пациентов имеет статистическую достоверность (отношение рисков [HR] 1,25; P=0,01).
В США в большинстве центров до сего момента практиковалось неоадъювантное-сочетанное лечение. Это было связано с давно опубликованными доклиническими исследованиями (Zietman 1997 [7], Granfors, 1997 [8], Kaminski, 2003 [9]), на которых базировались потом все клинические протоколы в США. Такой подход легко было объяснить и для самого себя, и для пациента: «сначала опухоль станет меньше под воздействием АДТ, а затем ЛТ – при равных дозах – будет более эффективной». Честно говоря, такой подход был проще для врачей и пациентов – можно было бы не спешить, у радиотерапевтов было аж 2 месяца после начала АДТ, чтобы пригласить пациента на консультацию, потом провести предлучевую топометрическую подготовку и не спешить с оконтуриванием и началом лучевой терапии. Часто пациенты планировали свою жизнь – важные события, путешествия – в эти два месяца до начала ЛТ. Что ж, теперь нужно не зевать, а начинать лечение сразу, как мы привыкли с пациентами других нозологий – раком пищевода, легкого. При этом «теперь» – это не сегодня, а через несколько месяцев, когда все пациенты будут вакцинированы от коронавируса и визит в клинику лучевой терапии не будет для них потенциально опасным. Важно помнить, что в совокупном анализе др. Спратта и его команды после 15 лет наблюдения не было достоверной разницы в опухоль-специфической и общей выживаемости между двумя группами пациентов. Поэтому для 75-летнего пациента с локализованным раком предстательной железы среднего риска на сегодняшний день я бы порекомендовал начать с АДТ, получить вакцину от коронавируса и уже потом вернуться в клинику для прохождения курса лучевой терапии.
