Новости онкологии

22.12.2020

Новые мишени, новое «дыхание» таргетной терапии

Жуков Николай Владимирович Жуков Николай Владимирович
Руководитель отдела междисциплинарной онкологии
ФГБУ «НМИЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д.Рогачева»,
доцент кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии
РНИМУ им. Н.И. Пирогова, доктор медицинских наук,
Москва


Что самого важно произошло за 2020 год, если не брать пандемию и связанные с ней изменения в онкологической службе? Как мне кажется, «падение» (или тенденция к падению) некоторых ранее неприступных мишеней для таргетной (и не только) терапии, дающее надежду на то, что этот подход еще не исчерпал все возможности для роста. Пусть некоторые шаги еще кажутся далекими от практического применения, но это все же тенденция. И таких шагов в 2020-м неожиданно много для этого непростого года – потенциально эффективный анти-KRAS-препарат, первые однозначные успехи CAR-T-клеточной терапии при солидных опухолях и одновременно поражение раково-тестикулярных ангитенов (NY-ESO-1, MAGE), возможность поражения HER2- экспрессирующих, но не гиперэкспрессирующих опухолей. И, наконец, первые надежды появления препаратов, контролирующих опухоли с инактивированными супрессорами, – MEK-ингибиторы при NF-1-ассоциированных плексиформных фибомах, терапия для р53-мутированных и SMARCB/INI-1 дефицитных опухолей.

В этом году наконец появилась надежда на то, что крайне частая, но ранее неуязвимая мутация KRAS (во всяком случае ее разновидность KRASG12C) наконец станет поражаемой – в исследовании I фазы KRAS-ингибитор соторасиб при очень хорошей переносимости (только 12% пациентов имели НЯ 3-4 степени) позволил добиться ремиссий у 32% больных НМРЛ и у 7% больных колоректальным раком с мутацией KRASG12C, при этом частота контроля над болезнью составила 88% и 70% соответственно, отмечались ремиссии и при других типах опухолей [1]. Успехи использования CAR-T терапии (Т-лимфоциты с модифицированным Т-клеточным рецептором) были неоспоримы, но до этого года они касались лишь гемобластозов. В 2020 году впервые появились однозначные (о первых успехах мы уже писали в 2019, однако тогда речь шла лишь о 10 пациентах) сигналы о том, что данный подход может быть эффективен и при солидных опухолях. Более того, это двойной успех, т.к. в качестве мишеней для CAR-T были выбраны раково-тестикулярные антигены (NY-ESO-1 и MAGE-4), на которые из-за того, что во взрослом организме они экспрессируются лишь опухолями, но никогда здоровыми тканями за пределами яичка, долгие годы «точили зуб» приверженцы иммунотерапии в онкологии, но все предыдущие попытки были безуспешны. И вот оглашены результаты исследования анти-NY-ESO-1 и анти-MAGE-4 CAR-T клеток при синовиальной саркоме (n=61): 33% и 44% объективных ответов соответственно, плюс еще примерно у половины больных стабилизация процесса [2]. В отношении возможности поражения экспрессирующих (но не гиперэкспрессирующих) HER2 опухолей мы уже отчасти писали ранее [3]. До недавнего времени в рамках парадигмы таргетной терапии могли быть поражены лишь «активные» мишени, которые запускают важный для опухоли сигнальный путь. В случае, если эти же молекулы-мишени просто находятся на клетке, воздействие классической таргетной терапии на них неэффективно: классический пример – HER2-гиперэкспрессия/амплификация (трастузумаб активен), HER2-экспрессия (ИГХ 1+ или 2+ без амплификации) – трастузумаб бесполезен. Но с созданием нового поколения конъюгированных моноклональных антител (трастузумаб-дерукстекан для HER2 экспрессирующих опухолей и, отчасти, сацитузумаб говитекан для Trop-2-позитивных опухолей), как нам кажется, открывается новое направление – таргетная химиотерапия, когда основным действующим веществом является активный цитостатик (т.е. химиотерапевтическое начало), однако он действует крайне избирательно за счет «адресной» доставки, обеспечиваемой связанным антителом. Это направление активно исследовалось на протяжении многих лет, однако первые ощутимые успехи мы видим лишь в 2020-м.

Возможность воздействия на опухоли, где основным (или одним из основных) фактором прогрессии является не активация онкогенов, а инактивация антионкогенов, оставалась несбыточной мечтой на протяжении всего осмысленного периода развития таргетной терапии. Однако сейчас видны первые успехи. На финишную прямую (хотя и в области лечения далеких от нас гемобластозов) выходит препарат эпренетапопт (eprenetapopt), механизмом действия которого является восстановлением функции р53 за счет изменения конформации «дефектного» белка. На конференции Американской ассоциации гематологов (ASH) были представлены данные о возможности достижения 57% полных ремиссий у больных с р53-мутированным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ)/миелодиспластическим синдромом (МДС) на фоне терапии комбинацией эпренетапопта с деметилирующим препаратом для эпигентетической терапии (азацитидин) [4]. Ожидаемые успехи в области лечения SMARCB/INI-1 дефицитных опухолей (опухолей с инактивацией указанных генов – опухолевых супрессоров) связаны с другим успехом, состоявшимся в начале этого года, – одобрением FDA для клинического применения при эпителиодных саркомах препарата таземетостат (ингибитор EZH2 метилтрансферазы, фермента, отвечающего за метиляцию гистонов и эпигенетическое управление транскрипцией генов) [5]. Этот редкий и резистентный к химиотерапии и лучевой терапии вид сарком до настоящего времени не имел эффективного лечения. И несмотря на то, что они пока остаются единственным показанием для таземетостата, препарат показал возможность достижения эффекта при ряде других опухолей – тех самых SMARCB/INI-1 дефицитных. Ну и еще одна область успеха по воздействию на инактивирующие антионкогены мутации – плексиформные фибромы при нейрофиброматозе, который, как известно, является следствием герминальной мутации, инактивирующей ген опухолевый супрессор NF-1. В этом году был зарегистрирован для клинического применения MEK-ингибитор селуметиниб, показавший высокую эффективность при данной патологии (к сожалению, данных о том, распространяется ли его активность на злокачественный опухоли, ассоциированные с нейрофиброматозом, прежде всего саркомы из оболочек периферических нервов, до настоящего времени нет).

Таким образом, 2020-й вкупе с тенденцией к распространению подхода disease-agnostic therapy на препараты, «сваренные» ранее для лечения в пределах конкретных нозологий (анти-BRAF, анти-ALK и т.д.), дает надежду на новое дыхание таргетной терапии, которая казалась уже почти завершенной ситуацией с точки зрения открытия новых показаний и мишеней.

Источники:

  1. Hong DS, Fakih MG, Strickler JH, Desai J, Durm GA, Shapiro GI, Falchook GS, Price TJ, Sacher A, Denlinger CS, Bang YJ, Dy GK, Krauss JC, Kuboki Y, Kuo JC, Coveler AL, Park K, Kim TW, Barlesi F, Munster PN, Ramalingam SS, Burns TF, Meric-Bernstam F, Henary H, Ngang J, Ngarmchamnanrith G, Kim J, Houk BE, Canon J, Lipford JR, Friberg G, Lito P, Govindan R, Li BT. KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. N Engl J Med. 2020 Sep 24; 383(13): 1207-1217. doi: 10.1056/NEJMoa1917239. Epub 2020 Sep 20. PMID: 32955176; PMCID: PMC7571518.
  2. www.medpagetoday.com/meetingcoverage/ctos/89828.
  3. rosoncoweb.ru/news/oncology/2020/07/27/.
  4. ashpublications.org/blood/article/134/Supplement_1/677/426582/APR-246-Combined-with-Azacitidine-AZA-in-TP53.
  5. Gounder M, Schöffski P, Jones RL, Agulnik M, Cote GM, Villalobos VM, Attia S, Chugh R, Chen TW, Jahan T, Loggers ET, Gupta A, Italiano A, Demetri GD, Ratan R, Davis LE, Mir O, Dileo P, Van Tine BA, Pressey JG, Lingaraj T, Rajarethinam A, Sierra L, Agarwal S, Stacchiotti S. Tazemetostat in advanced epithelioid sarcoma with loss of INI1/SMARCB1: an international, open-label, phase 2 basket study. Lancet Oncol. 2020 Nov; 21(11): 1423-1432. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30451-4. Epub 2020 Oct 6. PMID: 33035459.