Новости онкологии

13.11.2020

Невероятные результаты общей выживаемости через 4 года. Исследование CheckMate 238 – эффективность ниволумаба в сравнении с ипилимумабом в адъювантном режиме у пациентов с резецированной меланомой

Утяшев Игорь Аглямович Утяшев Игорь Аглямович
Лидер группы по меланоме, опухолям кожи и саркомам,
директор отдела клинических исследований
Института онкологии Хадасса Москва,
Москва


19 сентября 2020 г. на прошедшем конгрессе ESMO 2020 Jeffrey Weber из NYU Langone Medical Center, США, представил 4-летние результаты безрецидивной и общей выживаемости пациентов, принимающих участие в исследовании CheckMate 238. В тот же день результаты этого исследования были опубликованы в журнале The Lancet [1].

CheckMate 238 – это международное многоцентровое двойное-слепое рандомизированное контролируемое клиническое исследование III фазы по адъювантной терапии пациентов с резецированной меланомой IIIB, IIIC и IV стадий (AJCC, 7-й пересмотр), в котором сравнивали эффективность ниволумаба с ипилимумабом. Рандомизация пациентов проходила 1:1. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Дизайн исследования CheckMate 238

Рисунок 1. Дизайн исследования CheckMate 238.

Пациенты в группе ниволумаба каждые 2 недели получали в/в инфузии препарата в дозе 3 мг/кг. Пациенты в группе ипилимумаба получали 4 введения препарата в дозе 10 мг/кг каждые 3 недели и далее в дозе 10 мг/кг каждые 12 недель. Лечение в каждой группе проводили до 12 месяцев, либо до прогрессирования заболевания, либо до непереносимой токсичности, либо до отзыва пациентом согласия на участие в исследовании. Стратификацию пациентов проводили по подстадиям заболевания и уровню экспрессии PD-L1 в опухоли. Первичной целью исследования был анализ безрецидивной выживаемости по оценке исследователей. Вторичными целями исследования были оценка общей выживаемости, выживаемости без отдаленных метастазов и анализ безопасности лечения.

В статье и докладе были представлены обновленные результаты безрецидивной выживаемости, выживаемости без отдаленных метастазов, включая подгрупповой анализ этих показателей. Впервые представлены результаты общей выживаемости после назначения анти PD-1 моноклонального антитела в адъювантном режиме у пациентов с IIIB, IIIC и IV стадиями меланомы. Авторы также представили анализ отсроченных нежелательных явлений терапии. Помимо меланомы кожи, в исследование были включены пациенты с меланомой слизистой оболочки. В исследовании также принимали участие пациенты с резецированными метастазами меланомы в головной мозг.

С 30 марта 2015 г. по 30 ноября 2015 г. 906 пациентов были случайным образом распределены (рандомизированы) в группу ниволумаба (n=453) или ипилимумаба (n=453). Медиана времени наблюдения за пациентами в группе ниволумаба составила 51,1 месяца (41,6-52,7), в группе ипилимумаба 50,9 месяца (36,3-52,3). 4-летняя безрецидивная выживаемость в группе ниволумаба составила 51,7% (95% ДИ 46,8-56,3), а в группе ипилимумаба 41,2% (36,4-45,9), отношение риска (ОР) 0,71 [95% ДИ 0,60-0,86]; p=0,0003. При этом медиана безрецидивной выживаемости в группе ниволумаба составила 52,4 месяца (95% ДИ 42,5-НД), а в группе ипилимумаба 24,1 месяца (95% ДИ 16,6-35,1). Кривые безрецидивной выживаемости, построенные по методу Каплан-Майер, представлены на рисунке 2.

Кривые безрецидивной выживаемости, построенные по методу Каплан-Майер

Рисунок 2. Кривые безрецидивной выживаемости, построенные по методу Каплан-Майер.

Анализ 211 случаев смерти пациентов из 302 ожидаемых (73% от первоначально запланированной мощности исследования в 88%) показал, что в группе ниволумаба умерли 100 (22%) из 453 пациентов, а в группе инилимумаба – 111 (25%) из 453 пациентов. При этом 4-летняя общая выживаемость в группе ниволумаба составила 77,9% (95% ДИ 73,7-81,5), а в группе ипилимумаба – 76,6% (72,2-80,3) (ОР 0,87 [95% ДИ 0,66-1,14]; p=0,31). Медиана общей выживаемости не была достигнута ни в группе ниволумаба, ни в группе ипилимумаба. Кривые общей выживаемости, построенные по методу Каплан-Майер, представлены на рисунке 3.

Кривые общей выживаемости, построенные по методу Каплан-Майер

Рисунок 3. Кривые общей выживаемости, построенные по методу Каплан-Майер.

Отсроченные нежелательные явления терапии 3-4 степени были зафиксированы у 3 (1%) пациентов из 452 получавших ниволумаб и у 7 (2%) пациентов из 453 получавших ипилимумаб. Самыми частыми отсроченными нежелательными явлениями терапии 3 и 4 степени в группе ниволумаба были диарея, диабетический кетоацидоз и пневмонит (по 1 случаю у пациента), в группе ипилимумаба у двух пациентов зафиксировали колит. Два ранее опубликованных случая смерти пациентов в группе ипилимумаба были обусловлены токсичностью препарата (аплазия костного мозга у одного пациента и колит у другого). Других случаев смерти, обусловленной проводимой терапией, зафиксировано не было.

Опираясь на результаты 4-летнего периода наблюдения за пациентами с резецированной меланомой III B, IIIC и IV стадий в исследовании CheckMate 238, авторы делают вывод об устойчивом преимуществе ниволумаба над ипилимумабом в достижении безрецидивной выживаемости пациентов. При этом анализ количества летальных исходов в каждой группе терапии, которых оказалось меньше, чем было запланировано, выявил одинаковую общую выживаемость в обеих группах. Токсичность у ниволумаба ниже, чем у ипилимумаба.

Публикация 4-летних результатов безрецидивной и общей выживаемости пациентов в исследовании CheckMate 238 позволяет сделать несколько выводов:

  1. Ниволумаб, обладая равной эффективностью для достижения общей выживаемости с ипилимумабом, при этом менее токсичен. Напомню, что режим ипилимумаба 10 мг/кг так и не был зарегистрирован в России.
  2. Существенный вклад в выравнивание общей выживаемости пациентов в обеих группах внесла последующая терапия у пациентов при прогрессировании в группе ипилимумаба, а именно последующее назначение ниволумаба или пембролизумаба (см. рисунок 4).
  3. Адъювантная терапия ниволумабом остается одним из вариантов лечения пациентов с резецированной IIIB и IIIC стадиями меланомы и единственной опцией для пациентов с резецированной IV стадией меланомы кожи, независимо от статуса BRAF мутации.

Последующая терапия при прогрессировании

Рисунок 4. Последующая терапия при прогрессировании.

Ссылки:

  1. Ascierto PA, Del Vecchio M, Mandalá M, Gogas H, Arance AM, Dalle S, Cowey CL, Schenker M, Grob JJ, Chiarion-Sileni V, Márquez-Rodas I, Butler MO, Maio M, Middleton MR, de la Cruz-Merino L, Arenberger P, Atkinson V, Hill A, Fecher LA, Millward M, Khushalani NI, Queirolo P, Lobo M, de Pril V, Loffredo J, Larkin J, Weber J. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage IIIB-C and stage IV melanoma (CheckMate 238): 4-year results from a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Nov; 21(11): 1465-1477. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30494-0. Epub 2020 Sep 19. PMID: 32961119.