09.11.2020
Поиск молекулярно-генетических изменений в плоскоклеточном раке легкого с последующей терапией против мишени – один из развивающихся подходов в лечении этой опухоли. Исследование Lung-MAP (S1400) было проведено в рамках Национальной сети клинических испытаний NCI с использованием государственно-частного партнерства. Подходящие пациенты были в возрасте 18 лет и старше, имели IV стадию или распространенный плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого, ранее получали химиотерапию на основе препаратов платины и имели статус от 0 до 2 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
На первом этапе в исследовании проводился скрининг с использованием теста FoundationOne (Foundation Medicine, Кембридж, Массачусетс, США) на основании секвенирования следующего поколения, а на втором этапе – клинические исследования, в которых выбирался препарат в соответствии с выявленными биомаркерами.
В период с 2014 г. по 2019 г. в исследование было включено 1864 пациента, из которых 1674 имели результаты по биомаркерам, и 1404 приняли участие. В исследованиях, основанных на биомаркерах, оценивали эффективность следующих препаратов: тазелизиба (в случае изменений в гене PIK3CA), палбоциклиба (изменения в генах клеточного цикла), AZD4547 (изменения в гене FGFR), рилотумумаба в комбинации с эрлотинибом (при MET), талазопариба (при HRD) и телизотинузотина. Также оценивалась эффективность дурвалумаба в комбинации с тремелимумабом или без, ниволумаба в комбинации с ипилимумабом в зависимости от экспрессии PD-1 или PD-L1.
При анализе обобщенных данных 10 (7,0%) из 143 пациентов ответили на таргетную терапию, 53 (16,8%) из 315 пациентов ответили на терапию анти-PD-1 или анти-PD-L1 ингибиторами и трое (5,4%) из 56 – на доцетаксел во второй линии. Медиана общей выживаемости составила 5,9 месяца (95% ДИ 4,8-7,8) в группе таргетной терапии, 7,7 месяца (6,7-9,2) в группе доцетаксела и 10,8 месяца (9,4-12,3) в группе иммунотерапии. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 2,5 месяца (95% ДИ 1,7-2,8) в группе таргетной терапии, 2,7 месяца (1,9-2,9) в группе доцетаксела и 3,0 месяца (2,7-3,9) в группе ингибиторов контрольных точек.
Авторы заключают, что в исследовании Lung-MAP (S1400) были достигнуты запланированные цели по быстрому решению, какую терапию назначить на основе биомаркеров у больных плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого. В начале 2019 года был внедрен новый протокол, включающий все гистологические типы немелкоклеточного рака легкого и повышающий акцент на комбинациях иммунотерапии для лечения рецидивирующего заболевания.
Источники:
Ранее в Газете RUSSCO проф. Н.В. Жуков достаточно подробно обсудил преимущества и недостатки терапии, зависящей в большей степени от наличия определенных маркеров, чем от типа опухоли [2, 3]. В исследовании Lung-MAP мы имеем ровно такую же историю – с помощью теста FoundationOne, который анализирует молекулярные изменения в 324 генах, экспрессию PD-L1, мутационную нагрузку и микросателлитную нестабильность, был оценен молекулярный профиль плоскоклеточного рака легкого у каждого пациента, а затем в зависимости от выявленной мишени подобран препарат.
Несомненно, такой подход увеличивает вероятность назначения молекулярно-направленной терапии, даже в случаях редких мутаций. Более того, как известно, плоскоклеточный рак не изобилует молекулярными изменениями, и ресурс «традиционной» таргетной терапии резко ограничен. И действительно, сканирование опухоли увенчалось успехом – половина пациентов была включена в последующие исследования. Что случилось бы с ними в отсутствие такого протокола? У 1-2% была бы выявлена какая-нибудь подходящая мутация для исследуемого препарата, остальные 99% остались бы за бортом.
Можем ли мы смело использовать этот подход на практике, вне рамок клинических исследований? Я бы относился к нему с большой осторожностью. Ведь известно, что терапия против одной и той же мишени, но в разных злокачественных новообразованиях может иметь различные результаты эффективности. Это легко объяснить: для одной опухоли мутация – драйвер роста, для другой – лишь сопутствующее событие. Стоит также отметить, что оценка статуса PD-L1 с помощью секвенирования нового поколения не является стандартной, а уровень экспрессии PD-L1 для эффективности каждого препарата может быть свой, и ошибиться, назначив иммунотерапию всем огульно, только на основании выявленного статуса PD-L1, можно легко.
Если пациент исчерпал весь ресурс лекарственной терапии, то за неимением лучшего можно сделать полногеномное секвенирование и подобрать препарат. Тем не менее, надо понимать, что это не гарантирует результат даже на 10-20%. Мы видим, что в исследовании Lung-MAP суммарно только 7% больных ответили на таргетную терапию, а медиана времени контроля над болезнью составила всего 2,5 месяца. Лучший результат давала иммунотерапия, в 2 раза поднимая частоту ответов, но не медиану выживаемости без прогрессирования. Интересно, что стандартный доцетаксел не уступил по результатам выживаемости подобранной молекулярной терапии.
Таким образом, подход генетического сканирования опухоли и молекулярно-направленного подбора терапии, несомненно, представляется интересным и, скорее всего, за ним будущее, однако сейчас на практике к нему надо относиться крайне осторожно, взвесив все за и против.
