Новости онкологии

12.10.2020

ESMO 2020. Колоректальный рак

Коваленко Елена Игоревна
Коваленко Елена Игоревна
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
Москва
Артамонова Елена Владимировна
Артамонова Елена Владимировна
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
Кафедра онкологии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ,
Москва


I. Большая часть исследований по колоректальному раку (КРР), представленных на ESMO2020, была посвящена вопросам лечения и мониторинга метастатической болезни.

1. Целесообразность удаления бессимптомной первичной опухоли при первично-метастатическом КРР.

Необходимость удаления бессимптомной первичной опухоли при диссеминированном колоректальном раке по-прежнему не определена и является предметом оживленных дискуссий и продолжающихся клинических исследований. В этом году были представлены обновленные результаты рандомизированного японского исследования III фазы JCOG1007 (iPACS), сравнивающего резекцию первичной опухоли плюс химиотерапию только с химиотерапией при колоректальном раке IV стадии [1]. Ранее опубликованные результаты не продемонстрировали преимущества в общей выживаемости у больных, перенесших резекцию первичной опухоли, в сравнении с одной только химиотерапией. На ESMO2020 были представлены обновленные результаты по общей выживаемости. В исследование включали пациентов 20-74 лет с аденокарциномой ободочной кишки и верхнего отдела прямой кишки, cT1-4 без вовлечения других органов, наличием трех или менее неоперабельных метастазов в печени, легких, отдаленных лимфатических узлах или по брюшине, при отсутствии клинических проявлений со стороны первичной опухоли и состоянием по ECOG 0-1. Пациенты были рандомизированы либо на резекцию первичной опухоли с последующей ХТ, либо только на ХТ. Схемы ХТ определялись перед включением в исследование; варианты включали mFOLFOX6 + бевацизумаб или CapeOX + бевацизумаб. Первичной конечной точкой была ОВ. Планируемый размер выборки составлял 140 человек на группу, с односторонним значением альфа 5% и мощностью 70%, определяющей медианную разницу в ОВ в 8 месяцев (24 месяца против 32 месяцев).

Полученные результаты. С июня 2012 г. по сентябрь 2019 г. было рандомизировано 165 пациентов, 81 пациент был отнесен в группу резекции плюс ХТ, а 84 пациента – в группу одной ХТ. Медиана периода наблюдения для всех рандомизированных пациентов составила 22,1 месяца. Медиана ОВ составила 25,9 мес. (95% ДИ 19,9-31,7) в группе резекция+ХТ и 26,4 мес. (95% ДИ 21,9-32,1) только для ХТ, ОР для ОВ составило 1,11 (95% ДИ 0,78-1,58); таким образом, превосходство подхода с резекцией первичного очага не было продемонстрировано (односторонний p=0,72). Медиана ВБП составила 10,4 (8,3-13,4) в группе резекция+ХТ и 12,1 (9,5-13,2) для только ХТ (ОР 1,12 (0,81-1,55)).

Выводы. Обновленные результаты исследования подтвердили, что резекция первичного бессимптомного (неосложненного) очага с последующей ХТ не имеет преимущества в выживаемости по сравнению с одной только ХТ и не должна рекомендоваться больным с бессимптомной первичной опухолью и синхронными неоперабельными метастазами.

2. Определение частоты потери мутации KRAS при мКРР по анализу циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК).

Представляет практический интерес работа L. Huiyan с соавт. по частоте потери RAS мутации при метастатическом колоректальном раке [2]. Анализ плазменной циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК) может иметь значение для прогноза и мониторинга лечения мКРР. По разным данным у некоторых пациентов с мутацией RAS в 1,6-20% случаев в ходе лечения происходит исчезновение мутации. Данное исследование было направлено на то, чтобы оценить частоту исчезновение мутации RAS у китайских пациентов с мКРР. Были включены пациенты с мутацией RAS, подтвержденной на исходном уровне в период с мая 2018 года по декабрь 2019 года в онкологическом центре Университета Сунь Ятсена. Клиренс RAS в плазме определялся как исчезновение мутации RAS одновременно с обнаружением по крайней мере одной генной мутации. Пациенты, у которых не было обнаружено серийных генных мутаций, были определены как несекретирующие и исключены из анализа.

Полученные результаты. Всего в исследование было включено 119 пациентов, 19 исключено как несекретирующие. У тридцати (30,0%) пациентов был подтвержден клиренс RAS-мутации (15 случаев с клональной мутацией, включая TP53/APC в качестве контрольного гена; 15 случаев с новыми мутациями в качестве контрольного гена). У девятнадцати пациентов с клиренсом RAS была выявлена прогрессия заболевания, средняя выживаемость без прогрессирования у пациентов с клиренсом RAS и отсутствием клиренса составила 9,5 мес. (95% ДИ 7,0-12,0) и 10,1 мес. (95% ДИ 7,8-12,4) (отношение рисков: 0,995 [95% ДИ 0,575-1,723]; p=0,986).

Выводы. Уровень клиренса RAS в данном исследовании составил 30,0%, что выше, чем в предыдущих работах. Мониторинг статуса мутации RAS может быть полезен для оценки эффективности лечения и получения информации для последующего выбора терапии. Связь между клиренсом RAS и прогнозом требует дальнейшего изучения.

3. Персонализированный анализ цДНК для выявления минимальной остаточной болезни после резекции метастазов.

F. Loupakis и соавт. проведен персонализированный анализ циркулирующей опухолевой ДНК для выявления минимальной остаточной болезни у пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) после резекции метастазов [3]. Как правило, большинство пациентов с мКРР неизлечимы, но часть пациентов, перенесших полную метастазэктомию, излечивается. Однако у 75% пациентов с олигометастатическим КРР после резекции метастазов развивается рецидив болезни. Существующие данные в отношении лечения олигометастатической болезни показали, что эффективность послеоперационного адъювантного лечения ограничена и в значительной степени экстраполирована с более ранних стадий. Установление прогноза после резекции затруднено, и поэтому существует потребность в улучшенном прогностическом маркере. Ранее было показано, что циркулирующая опухолевая ДНК (цДНК) способна определять минимальную остаточную болезнь (МОБ) и оценивать риск рецидива на ранней стадии заболевания. В этом исследовании представлен самый большой клинический опыт тестирования МОБ в условиях олигометастазирования.

Методы. Ткань опухоли и серийные образцы плазмы были собраны у пациентов с КРР, перенесших резекцию метастазов с лечебной целью в рамках исследования PREDATOR. Персонализированный анализ мультиплексной ПЦР (анализ mPCR NGS Signatera™) был использован для обнаружения и количественной оценки цДНК для выявления МОБ после резекции. В исследовании оценивалась прогностическая ценность цДНК, коррелирующая со статусом МОБ и с клиническими исходами.

Полученные результаты. Всего было проанализировано 100 пациентов. После резекции метастазов адъювантная терапия была назначена 38% пациентов по усмотрению лечащего врача. После операции МОБ-позитивность наблюдалась у 52% (52/100) пациентов, из которых 86,5% (45/52) в конечном итоге рецидивировали (ОР 4,6; 95% CI 2,6-8,1; p<0,001). МОБ-положительный статус также был связан с более низкой общей выживаемостью (ОР 22,0; 95% CI 3,0-166,0, p =0,002). На момент анализа в группе с отрицательной реакцией на МОБ 98% пациентов были живы по сравнению с 57,7% в группе с положительной реакцией на МОБ. В многофакторном анализе статус цДНК был наиболее значимым прогностическим фактором, связанным с ВБП (ОР 4,59, 95% CI 2,51-8,4; p<0,001).

Выводы. Данное исследование подтверждает статус МОБ на основе персонализированной цДНК как наиболее значимый биомаркер прогноза у пациентов с олигометастатическим КРР. Этот биомаркер может быть полезен в клинической практике при принятии решений об адъювантном лечении при олигометастатическом лечении и в качестве основы для планирования будущих исследований.

4. Систематический обзор и метаанализ исследований по оценке эффективности FOLFOXIRI против FOLFOX или FOLFIRI в комбинации с таргетной терапией у пациентов с BRAF мутацией.

Представлен систематический обзор и метаанализ исследований по оценке эффективности FOLFOXIRI против FOLFOX или FOLFIRI в комбинации с таргетной терапией у пациентов с BRAF мутацией [4]. На основании подгруппового анализа исследования TRIBE схема FOLFOXIRI с бевацизумабом считается оптимальным вариантом терапии 1-й линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией BRAF. Однако подгрупповые анализы других исследований показали противоречивые результаты. Поэтому был проведен систематический обзор и метаанализ для сравнения эффективности FOLFOXIRI и дублетов с таргетной терапией у пациентов с мутацией BRAF с точки зрения выживаемости без прогрессирования (ВБП), частоты объективного ответа (ЧОО) и общей выживаемости (ОВ). Осуществлен поиск всех проспективных рандомизированных исследований в библиотеках PubMed, Embase и Cochrane за все годы до мая 2020 года, проведено сравнение FOLFOXIRI плюс бевацизумаб или анти-EGFR антитела с FOLFOX или FOLFIRI с таргетной терапией в 1-й линии. Первичным результатом было отношение рисков (ОР) для ВБП и 95% доверительный интервал (ДИ); вторичный – ОР для ОВ и отношение шансов (OШ) для ЧОО. Для анализа использовались фиксированные эффекты. Метаанализ проводился компанией Review Manager вер. 5.3.

Полученные результаты. Было выделено 6 исследований (CHARTA, STEAM, TRIBE, TRIBE2, VISNU, VOLFI), в которые вошли 163 пациента с мутацией BRAF (FOLFOXIRI – 83 (51%) и дублеты – 80 (49%)). По результатам метаанализа отмечена тенденция к более высокой ЧОО у пациентов, получавших FOLFOXIRI (OШ 2,95; 95% ДИ 0,97-8,95; p=0,06; I2=33%, p для гетерогенности 0,21; 4 исследования). Однако авторы не обнаружили значительного улучшения ВБП (ОР 0,91; 95% ДИ 0,66-1,24; p=0,54; I2=0%, p для гетерогенности 0,74; 6 исследований) или ОВ (ОР 0,75; 95% ДИ 0,39-1,46; p=0,4; I2=51%, p для гетерогенности 0,15; 2 исследования) в группе триплета.

Выводы. По данным метаанализа FOLFOXIRI с таргетными агентами не продемонстрировал статистически значимого улучшения ВБП и ОВ у пациентов с мутацией BRAF по сравнению с FOLFOX или FOLFIRI с таргетной терапией. Необходимо проспективное рандомизированное исследование для определения оптимального режима химиотерапии первой линии для пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией BRAF.

5. Представлены результаты исследования III фазы KEYNOTE-177 по оценке качества жизни (HRQoL) у пациентов, получавших пембролизумаб, по сравнению с химиотерапией в качестве терапии первой линии мКРР с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) и/или дефицитом неспаренных оснований (dMMR) [5].

В исследовании III фазы KEYNOTE-177 монотерапия пембролизумабом значительно улучшила ВБП по сравнению со стандартной химиотерапией (ХТ) в первой линии лечения мКРР с MSI-H или dMMR. На этом конгрессе представлены результаты исследования качества жизни. Пациенты с подтвержденной MSI-H/dMMR без предшествующей системной терапии по поводу мКРР были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу пембролизумаб 200 мг 1 раз в 3 недели на срок до 2 лет или ХТ по выбору исследователя: mFOLFOX6 или FOLFIRI 1 раз в 2 недели ± бевацизумаб или цетуксимаб. Опросники качества жизни EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-CR29 и EQ-5D-3L оценены на исходном уровне и в различные моменты времени до 1 года или в конце лечения, в зависимости от того, что наступило раньше, и через 30 дней после прекращения лечения.

Полученные результаты. Данные для 294 пациентов были доступны для анализа качества жизни. Показано клинически значимое улучшение глобального состояния здоровья для пациентов, получавших пембролизумаб, по сравнению с ХТ. У пациентов, получавших пембролизумаб, по сравнению с ХТ отмечено более длительное время до ухудшения показателей глобального состояния здоровья (ОР 0,61; 95% ДИ 0,38-0,98; P=0,0195), физического функционирования (ОР 0,50; 95% ДИ 0,32-0,81; P=0,0016), социального функционирования (ОР 0,53; 95% ДИ 0,32-0,87; P=0,0050) и усталости (HR 0,48; 95% ДИ 0,33-0,69; P≤0,0001).

Выводы. Монотерапия пембролизумабом продемонстрировала клинически значимые улучшения качества жизни по сравнению с химиотерапией у пациентов с ранее нелеченым метастатическим колоректальным раком с MSI-H/dMMR.

6. A. Sartore-Bianchi и соавт. представили исследование по метастазированию HER2-позитивного КРР в центральную нервную систему (ЦНС) [6].

Метастазы в ЦНС редко возникают у пациентов с колоректальным раком – в 1-4% наблюдений. Амплификация HER2 обнаруживается в 5% случаев метастатического КРР с диким типом гена RAS и признана терапевтической мишенью для трастузумаба в комбинации с лапатинибом или пертузумабом. В работе описана частота, время начала и лечение метастазов в ЦНС у больных КРР, получавших анти-HER2 терапию. В анализ были включены пациенты с HER2-положительным КРР, которым проводилась анти-HER2 терапия как в рамках многоцентровой клинической программы HERACLES, так и согласно протоколам онкологического центра Нигуарда.

Полученные результаты. В период с августа 2012 г. по апрель 2020 г. 92 пациента проходили лечение с включением анти-HER2 препаратов: 42 получали трастузумаб и лапатиниб, 31 – пертузумаб и T-DM1, 19 – другие препараты в ходе клинических испытаний. Прогрессирование в ЦНС было выявлено у 10/92 (11%) пациентов, из которых у 2 метастазы выявлялись ранее и были стабильны после стереотаксической лучевой терапии, у 5 были зарегистрированы при лечении анти-HER2 препаратами и у 3 – после него. У 1 пациента, перенесшего нейрохирургическое удаление метастазов, было продемонстрировано сохранение положительного HER2-статуса.

Вывод. Приведенные данные указывают на высокую распространенность метастазов в ЦНС при HER2-положительном метастатическом КРР.


II. При раннем и местнораспространенном КРР заслуживают внимания 2 работы.

1. Исследование III фазы PRODIGE 23 посвящено оценке хирургических результатов и качества жизни сочетания неоадъювантной ХТ mFOLFIRINOX и предоперационной химиолучевой терапии (ХЛТ) по сравнению с предоперационной ХЛТ у пациентов с раком прямой кишки T3-4 стадии [7].

Методы. Включенные пациенты имели рак прямой кишки cT3-T4 M0, возраст <76 лет и статус ECOG ≤1. Первичной конечной точкой была 3-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ). Вторичными конечными точками были частота ypT0N0, общая выживаемость, выживаемость без метастазов и качество жизни, оцененные с помощью опросников EORTC QLQ-C30 и QLQ-CR29. Пациентам в группе А на первом этапе была проведена ХЛТ (50 Гр, 2 Гр/фр + капецитабин), операция, затем адъювантная ХТ в течение 6 месяцев. Пациенты в группе B получали 6 циклов mFOLFIRINOX, за которыми следовала та же ХЛТ, операция и 3 месяца адъювантной ХТ. Адъювантная ХТ состояла из mFOLFOX6 или капецитабина.

Полученные результаты. С 2012 по 2017 гг. в группу A/B случайным образом были распределены 230/231 пациент. Медиана времени последующего наблюдения составила 46,5 мес. 3-летняя БРВ составила 68,5% и 75,5% соответственно (ОР 0,69; 95% ДИ 0,49-0,097; P=0,034), 3-летняя выживаемость без отдаленных метастазов – 71,7% и 78,8% (ОР 0,64; 95% ДИ 0,44-0,93; P<0,02). Частота ypT0N0 в группе mFOLFIRINOX составила 27,8%, что более чем в 2 раза превосходила этот показатель в группе контроля – 12,1% (P<0,001). Время до ухудшения качества жизни ≥10 баллов было значительно больше в группе А для симптомов ХТ (выпадение волос, усталость, тошнота/рвота, потеря аппетита, диарея, сухость во рту, изменения вкуса) и беспокойства по поводу веса, но было значительно дольше в группе B для функциональных исходов в виде дизурии (ОР 0,61; p<0,01), боли в ягодицах (ОР 0,7; p=0,01), недержания кала (ОР 0,73; p=0,05), болезненности кожи (ОР 0,67; p<0,01), расстройства кишечника (ОР 0,73; p=0,05) и импотенции у мужчин (ОР 0,64; p<0,01).

Выводы. Неоадъювантный mFOLFIRINOX с ХЛТ безопасен, сохраняет качество резекции и значительно увеличивает частоту ypТ0N0, БРВ и выживаемости без метастазов. Пациенты, получавшие неоадъювантную химиотерапию, имели больше симптомов во время химиотерапии, но улучшение качества жизни наступало за счет улучшения функциональных результатов лечения.

2. Исследование PRODIGE 131 – это проспективное многоцентровое контролируемое исследование, в котором путем двойной рандомизации оценивалось влияние 1) интенсивного радиологического мониторинга (компьютерная томография 1 раз в 6 мес.) по сравнению со стандартным (УЗИ брюшной полости 1 раз в 3 мес. и рентгенография грудной клетки 1 раз в 6 мес.) и 2) оценки РЭА по сравнению с ее отсутствием при наблюдении за пациентами после резекции КРР II или III стадии без признаков резидуальной болезни во Франции и Бельгии [8]. Первичной конечной точкой была 5-летняя общая выживаемость (ОВ).

Полученные результаты. В период с 09.2009 г. по 04.2015 г. в исследование были включено 1995 пациентов: 75,9% моложе 75 лет, 16% пациентов с раком прямой кишки, 44% пациентов с раком левой половины ободочной кишки. Среди больных раком ободочной кишки 52% имели II стадию, 25% получали адъювантную химиотерапию. При среднем сроке наблюдения 6,5 лет рецидив рака был обнаружен в 22% случаев, а второй рак – в 1,7%. Среди всех рецидивов рака ободочной кишки 8,4% были локализованными, 74,7% – метастатическими, 15,7% сочетали в себе и местный, и системный рецидив. Эти пациенты получили радикальное лечение соответственно в 86,7%, 52,3% и 44,6% случаев. Частота хирургического лечения рецидива составила 40,9% в группе минимального наблюдения (стандартное обследование без РЭА), 66,3% – в группе РЭА и стандартного обследования, 50,7% в группе наблюдения с помощью КТ, но без РЭА, и 59,5% в максимальной группе наблюдения (РЭА+КТ) (p=0,0035). Среди рецидивов рака прямой кишки 19,3% были локализованными, 65% – метастатическими и 15,7% – сочетанными. Эти пациенты получали «радикальное» лечение в 50%, 53,7% и 38,5% случаев соответственно. Хирургическое лечение рецидива с лечебной целью составило 42,9% в группе минимального наблюдения, 57,9% в группе РЭА и стандартного обследования, 55% в группе КТ без РЭА и 47,8% в группе максимального наблюдения. Ни один из методов последующего наблюдения не привел к разнице в ОВ (2-й промежуточный анализ – 455 событий).

Выводы. После оперативного лечения добавление РЭА и/или КТ не дает никаких преимуществ в 5-летней ОВ, но позволяет проводить дополнительные «радикальные» оперативные вмешательства для пациентов с более интенсивным последующим наблюдением.


III. Одна работа была посвящена иммунотерапии нерезектабельного/метастатического рака анального канала – атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом для пациентов с неоперабельным/метастатическим раком анального канала.

Ингибиторы контрольных точек эффективны у 10-25% пациентов со злокачественными новообразованиями, ассоциированными с вирусом папилломы человека (ВПЧ). В однорукавном исследовании оценили комбинацию атезолизумаба и бевацизумаба для предлеченных, но не получавших иммунотерапию пациентов с неоперабельным раком, связанным с ВПЧ. Пациенты получали атезолизумаб (1200 мг) и бевацизумаб (15 мг/кг) внутривенно каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности [9]. Первичной конечной точкой была ЧОО.

Полученные результаты. Включено 20 пациентов, средний возраст составил 59 лет (диапазон 43-80), 60% пациентов ранее получали только 1 линию терапии. Частичные ответы, оба подтвержденные, отмечены у 2 пациентов (ЧОО 10%, 95% ДИ 1,2-32), стабилизация – у 11 (55%) пациентов. Медиана ВБП составила 4,1 месяца (95% ДИ 2,6-NA), 12-месячная ВБП составила 20% (95% ДИ 8-52). Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 11,6 месяца (95% ДИ 9,5-20). Нежелательные явления (НЯ) степени ≥3 наблюдались у 7 (35%) пациентов, с одним НЯ 5 степени, связанным с лечением (перфорация кишечника). Наиболее частыми НЯ степени ≥3 были гипонатриемия (N=4), инфекция (N=2) и артериальная гипертензия (N=2).

Выводы. Комбинация атезолизумаба с бевацизумабом демонстрирует потенциальную клиническую пользу для пациентов с резистентным к лечению метастатическим раком анального канала.

Источники:

  1. Kanemitsu Y, et al. A randomized phase III trial comparing primary tumor resection plus chemotherapy with chemotherapy alone in incurable stage IV colorectal cancer: Updated results of JCOG1007 study (iPACS). Abstract 431P. Annals of Oncology. 2020; 31 (suppl_4): S409-S461. 10.1016/annonc/annonc270.
  2. Huiyan L, et al. RAS mutation clearance in patients with metastatic colorectal cancer. Abstract 478P. Annals of Oncology. 2020; 31 (suppl_4): S409-S461. 10.1016/annonc/annonc270.
  3. Loupakis F, et al. Personalized circulating tumour DNA assay for the detection of minimal residual disease in CRC patients after resection of metastases. Abstract 405MO.
  4. Fedyanin M, et al. FOLFOXIRI versus FOLFOX or FOLFIRI with targeted therapy in patients with mutant BRAF metastatic colorectal cancer: A systematic review and meta-analysis. Abstract 466P. Annals of Oncology. 2020; 31 (suppl_4): S409-S461. 10.1016/annonc/annonc270.
  5. André T, et al. Health-related quality of life (HRQoL) in patients (pts) treated with pembrolizumab (pembro) vs chemotherapy as first-line treatment in microsatellite instability-high (MSI-H) and/or deficient mismatch repair (dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Phase III KEYNOTE-177 study. Abstract 396O. Annals of Oncology. 2020; 31 (suppl_4): S409-S461. 10.1016/annonc/annonc270.
  6. Sartore-Bianchi A, Tosi FM, Bergamo F, et al. Central nervous system recurrence in HER2-positive metastatic colorectal cancer. Abstract 507P. Annals of Oncology. 2020; 31 (suppl_4): S409-S461. 10.1016/annonc/annonc270.
  7. Borg C, et al. Neoadjuvant mFOLFIRINOX and preoperative chemoradiation (CRT) versus preoperative CRT in patients with T3-4 rectal cancer: Surgical and quality of life results of PRODIGE 23 phase III trial. Abstract LBA21. Annals of Oncology. 2020; 31 (suppl_4): S1142-S1215. 10.1016/annonc/annonc325.
  8. Lepage C, et al. Effect of 5 years of imaging and CEA follow-up to detect recurrence of colorectal cancer (CRC) – PRODIGE 13 a FFCD phase III trial. Abstract 398O. Annals of Oncology. 2020; 31 (suppl_4): S409-S461. 10.1016/annonc/annonc270.
  9. Morris V, et al. Atezolizumab in combination with bevacizumab for patients with unresectable/metastatic anal cancer. Abstract 403MO. Annals of Oncology. 2020; 31 (suppl_4): S409-S461. 10.1016/annonc/annonc270.