Новости онкологии

12.10.2020

ESMO 2020. Немелкоклеточный рак легкого

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


На прошедшем в виртуальном формате конгрессе ESMO2020 были доложены долгожданные 5-летние результаты исследования KEYNOTE-024 [1], целью которого было оценить эффективность и токсичность пембролизумаба в сравнении с химиотерапией в качестве первой линии у больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 на мембране 50% и более опухолевых клеток. Больные были рандомизированы в группу пембролизумаба, который назначали в/в в дозе 200 мг каждые 3 недели в течение 2 лет или прекращали ранее при признаках прогрессирования или токсичности или химиотерапию по выбору врача. Разрешалось использовать комбинации карбоплатин-гемцитабин, цисплатин-гемцитабин, карбоплатин-паклитаксел каждые 3 недели 4-6 курсов. Для больных с аденокарциномой разрешалось назначать карбоплатин или цисплатин в сочетании с пеметрекседом каждые 3 недели 4-6 курсов с последующей поддержкой пеметрекседом до признаков прогрессирования или токсичности. Больные в группе химиотерапии в случае прогрессирования заболевания могли получать пембролизумаб в качестве терапии второй линии. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования, в качестве дополнительных критериев оценивали общую продолжительность жизни, частоту объективного эффекта и его продолжительность, токсичность проводимой терапии.

Первые результаты этого исследования продемонстрировали явное преимущество пембролизумаба перед химиотерапией независимо от морфологии опухоли [2]. Препарат был разрешен к использованию в качестве монотерапии у больных с метастатическим НМРЛ с высокой экспрессией PD-L1 в качестве первой линии. Интригой оставалась способность пембролизумаба, и вообще иммунотерапии как лечебного подхода, приводить к излечению от этого страшного заболевания. И вот были доложены 5-летние результаты этого исследования. Пембролизумаб продолжает демонстрировать свое преимущество по показателям общей выживаемости, несмотря на то, что 66% больных в группе химиотерапии получали пембролизумаб или другие ингибиторы PD-1/PD-L1 при прогрессировании заболевания: 5-летняя общая выживаемость составила 31,9% в группе пембролизумаба и 16,3% в группе химиотерапии, что соответствует достоверному снижению относительного риска смерти на 38%.

KEYNOTE-024

Получение иммунотерапевтических препаратов при прогрессировании существенно удлинили продолжительность жизни больных в группе химиотерапии в сравнении с историческим данными, которые демонстрировали 5-общую выживаемость на уровне 1-2%. В группе пембролизумаба 35 больных получили пембролизумаб запланированные 2 года, из них 81% живы при сроке наблюдения 5 лет и 46% живут без признаков прогрессирования заболевания. При более длительном наблюдении не получено новых сигналов об отдаленной токсичности использования пембролизумаба.

Таким образом, исследование KEYNOTE-024 убедительно свидетельствует о преимуществе пембролизумаба перед химиотерапией в первой линии у больных с высокой экспрессией PD-L1: 5 лет и более живут 31,9% пациентов, что драматическим образом отличается от исторических данных по использованию химиотерапии при метастатическом НМРЛ. Вместе с тем примерно 30% в группе пембролизумаба погибали от прогрессирования болезни в течение года от начала лечения. Также, в отличие от результатов иммунотерапии метастатической меланомы, при которой среди живущих больных после 3 лет наблюдения отмечается низкая частота фатальных исходов, примерно у 12% больных раком легкого отмечен летальный исход после этой даты и кривые продолжительности жизни стремятся вниз, не демонстрируя достижения плато. Хотелось бы надеяться, что большинство больных, достигших 5-летнего срока наблюдения, будут считаться излеченными, что может быть подтверждено лишь дальнейшим наблюдением.

Остается открытым вопрос о возможности улучшения результатов лечения в подгруппе больных с высокой экспрессией от совместного применения химиотерапии и пембролизумаба. Поэтому мы ждем результатов исследования KEYNOTE-189 по совместному применению химиотерапии и пембролизумаба в сравнении с химиотерапией у больных метастатическим НМРЛ в первой линии [3]. Сегодня известно, что в подгруппе больных с высокой экспрессией PD-L1 (более 50% опухолевых клеток) медиана общей выживаемости составила 27,7 мес. в группе комбинации против 10,1 мес. в группе химиотерапии, что соответствует снижению относительного риска смерти на 41%. И медиана продолжительности жизни, и снижение риска смерти в группах больных с иммунотерапией в обоих исследованиях очень близки, что оправдывает назначение только пембролизумаба в монотерапии у больных с высокой экспрессией PD-L1. Однако сохраняется надежда, что комбинация химиотерапии и иммунотерапии сможет увеличить показатель 5-летней общей выживаемости с выведением кривой на плато.

Еще одним заметным событием этого года было объявление предварительных результатов исследования ADAURA по изучению эффективности осимертиниба в качестве адъювантной терапии у больных IB-IIIA НМРЛ с наличием активирующей мутации гена EGFR [4]. Осимертиниб является представителем третьего поколения ингибиторов тирозинкиназы, способным блокировать активность EGFR как в случае появления активирующей мутации в 19 и 21 экзоне, так и при возникновении мутации резистентности к ингибиторам первого-второго поколения T790M. Препарат зарегистрирован для проведения первой линии системной терапии метастатического НМРЛ при наличии активирующей мутации гена EGFR, а также при прогрессировании на фоне лечения ингибиторами первого-второго поколения в случае возникновения мутации Е790M.

ADAURA – это рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали эффективность осимертиниба и наблюдения за больными НМРЛ IB-IIIА стадиями НМРЛ с активирующими мутациями (ex19del или L858R) после радикальной операции и окончания адъювантной химиотерапии, если она проводилась. Рандомизация проводилась с учетом стратификационных факторов: стадия (IA vs II vs IIIA), мутация (ex19del vs L858R) и раса (европеоидная или азиатская). Больные в группе осимертиниба принимали 80 мг внутрь ежедневно в течение 3 лет. Первичной конечной точкой была безрецидивная выживаемость в группе больных II-IIIA стадий, вторичными были безрецидивная и общая выживаемость для всех включенных больных, токсичность и качество жизни. Исследование было расслеплено решением независимого комитета, мониторирующего исследование, в связи с высокой эффективностью в группе осимертиниба. На момент расслепления все запланированные больные были включены в исследование и прослежены не менее 1 года от момента рандомизации.

В исследование было включено 682 больных с медианой возраста 63 года, преимущественно женщин (70%), азиатов (64%), с распределением по стадиям IB – 31%, II – 34%, IIIA – 35%, из которых 56% получали адъювантную химиотерапию с включением цисплатина. Медиана времени до прогрессирования больных II-IIIA стадий составила 20,4 мес. в группе наблюдения и не достигнута в группе осимертиниба, 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 28% и 80% соответственно, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 83% (HR=0,17; p<0,0001). Показатель 3-летней безрецидивной выживаемости для всех больных составил 79% и 41% соответственно со снижением относительного риска прогрессирования на 79% (HR=0,21; p<0,0001). Выигрыш от назначения осимертиниба наблюдался во всех анализируемых подгруппах и не зависел от предшествующего проведения адъювантной химиотерапии и стадии. Снижение относительного риска прогрессирования при IB стадии составило 50%, при II – 83%, IIIA – 88%. Данные по общей выживаемости не могут быть представлены, так как на момент анализа умер 1 пациент в группе осимертиниба и 3 в группе наблюдения.

На конгрессе ESMO2020 был представлен анализ влияния осимертиниба на частоту метастазирования в ЦНС. Метастазирование в головной мозг является частым проявлением прогрессирования у больных НМРЛ после выполнения радикальной операции, плохо поддается локальной и системной терапии и часто является причиной смерти. В исследовании RADIANT по изучению эффективности адъювантной терапии метастазы в головной мозг были диагностированы у 37% больных [5]. В исследовании FLAURA прием осимертиниба сочетался со снижением риска прогрессирования в ЦНС на 52% в сравнении с гефитинибом или эрлотинибом у больных с метастатическим НМРЛ. В исследовании ADAURA метастазирование в ЦНС зарегистрировано у 39 (11%) больных в группе наблюдения у 6 (2%) в группе осимертиниба, из них умерли по этой причине 6 (2%) и 2 (1%) пациента соответственно [6]. Показатель 3-летней выживаемости без прогрессирования в ЦНС составил 98% для осимертиниба и 82% для наблюдения, что соответствует достоверному снижению риска прогрессирования в ЦНС на 82% (HR=0,18; p<0,0001). Снижение частоты метастазирования в ЦНС теоретически должно сказаться на улучшении показателей общей выживаемости в группе осимертиниба.

Достижение запланированного показателя по безрецидивной выживаемости было причиной расслепления больных в исследовании ADAURA, в связи с чем мы, вероятно, не получим сравнительные данные по общей выживаемости. Более длительное наблюдение позволит получить показатель 5-летней общей выживаемости в группе осимертиниба и оценить, что происходит с больными после отмены приема препарата. Целью адъювантной терапии является излечение пациента. Опыт использования таргетной терапии показал способность ингибиторов тирозинкиназы рецептора EGFR увеличивать продолжительность жизни больных метастатическим НМРЛ, но не приводит к их излечению. Вопрос, будет ли способен осимертиниб излечивать НМРЛ на ранних стадиях или только отодвигать наступление прогрессирования, ожидает своего ответа при дальнейшем наблюдении за больными. Но уже сегодня столь большой и длительный выигрыш в безрецидивной выживаемости может служить основанием рекомендовать осимертиниб в качестве адъювантной терапии у больных НМРЛ IB-IIIA стадиями c мутацией гена EGFR после выполнения радикальной операции.

У больных НМРЛ с транслокацией ALK в связи с появлением ингибиторов второго-третьего поколения происходит смена стандартов терапии. Лорлатениб – ингибитор ALK третьего поколения, обладающий высокой селективностью к различным вариантам транслокации ALK, а также к мутациям в киназном домене, возникающим при лечении ингибиторами первого-второго поколений. В рандомизированном исследовании CROWN лорлатениб в дозе 100 мг внутрь ежедневно сравнивали с ингибитором первого поколения кризотинибом в дозе 250 мг 2 раза в день ежедневно в качестве первой линии системной терапии у больных с метастатическим НМРЛ с транслокацией ALK. Разрешалось включать больных с метастазами в головной мозг, не требующих терапии или после проведения локальной терапии. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования. На ESMO2020 были доложены предварительные результаты исследования, в которое был включен 291 больной [7]. При медиане наблюдения 18 мес. медиана времени до прогрессирования составила 9,3 мес. в группе кризотиниба и не была достигнута в группе лорлатениба, одногодичная выживаемость без прогрессирования составила 39% и 78%, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 72% (HR=0,28; p<0,001). Объективный эффект был зарегистрирован у 58% и 76% больных соответственно. Метастазы в головной мозг диагностированы у 27% больных в группе кризотиниба и у 26% в группе лорлатениба, частота объективного ответа интракраниальных метастазов составила 23% и 82% соответственно. Осложнения 3-4 степени были зарегистрированы у 27% и 34% больных. Лечение лорлатенибом сопровождалось необычными для ALK ингибиторов побочными эффектами, в основном легкой степени: гиперхолистеринэмия, гипергицеридэмия, увеличение веса, периферическая нейропатия, снижение памяти. Авторы делают предварительный вывод о высокой эффективности ингибитора ALK третьего поколения лорлатениба при проведении первой линии системной терапии. Этот препарат, наряду с алектинибом, бригатинибом и энсартинибом, пополняет арсенал ALK ингибиторов и претендует на первенство в первой линии, заменив прежний стандарт лечения кризотинибом.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, адъювантная терапия, первая линия, химиотерапия, таргетная терапия мутация EGFR,пембролизумаб, PD-L1, осимертиниб.

Литература:

  1. Brahmer JR, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. KEYNOTE-024 5-year OS update: First-line pembrolizumab vs platinum-based chemotherapy in patients with metastatic NSCLC and PD-L1 tumour proportion score (TPS) ≥50%. ESMO 2020, abstract LBA51.
  2. Reck M, Rjdriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2016; 375: 1823-1833.
  3. Gadgeel S, Rodríguez-Abreu D, Speranza G, et al. Updated analysis From KEYNOTE-189: pembrolizumab or placebo plus pemetrexed and platinum for previously untreated metastatic nonsquamous non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 2020; 38: 1505-1517.
  4. Herbst RS, Tsuboi M, John T, et al. Osimertinib as adjuvant therapy in patients with stage IB-IIIA EGFR mutation positive NSCLC after complete tumor resection: ADAURA. ASCO 2020, abstract LBA5.
  5. Kelly K, Altorki NK, Eberhardt WEE, et al. Adjuvant erlotinib versus placebo in patients with stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (RADIANT): A randomized, double-blind, phase III trial. J. Clin. Oncol. 2015; 33: 4007-14.
  6. Tsuboi M, Wu Y-L, He J, et al. Osimertinib adjuvant therapy in patients (pts) with resected EGFR mutated NSCLC (ADAURA): Central nervous system disease recurrence. ESMO 2020, abstract LBA1.
  7. Solomon B, Bauer TM, De Marinis F, et al. Lorlatinib vs crizotinib in the first-line treatment of patients with advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the phase III CROWN study. ESMO 2020, abstract LBA2B.