Новости онкологии

04.08.2020

Ингибиторы BRAF или ингибиторы контрольных точек, а может их комбинация в первой линии терапии метастатической меланомы кожи?

Утяшев Игорь Аглямович Утяшев Игорь Аглямович
Лидер группы по меланоме,
опухолям кожи и саркомам
Института онкологии
Хадасса Москва,
Москва


Объединенный анализ 3 крупных рандомизированных клинических исследований по применению пембролизумаба в терапии нерезектабельной и метастатической меланомы кожи (KEYNOTE-001,-002 и -006), проведенный Puzanov I. и соавт., позволяет оценить влияние статуса мутации BRAF на эффективность иммунотерапии ингибиторами контрольных точек [1]. Это исследование также способствует пониманию оптимальной последовательности назначения двух опций терапии метастатической меланомы кожи (мМК) – таргетной химиотерапии BRAF/MEK ингибиторами и иммунотерапии анти-PD1 моноклональными антителами у пациентов с BRAF V600E/K-позитивной меланомой.

Авторы статьи продемонстрировали, что наличие BRAF мутации в опухоли не только не влияет негативно, но даже незначительно улучшает эффективность иммунотерапии пембролизумабом у пациентов, не получавших ранее BRAF/MEK ингибиторы (частота объективных ответов у пациентов с BRAF-позитивной мМК 44,2% против 39,8% у пациентов без мутации в гене BRAF, 4-летняя выживаемость без прогрессирования 27,8% против 22,9% соответственно).

У пациентов с BRAF-мутацией, не получавших ранее BRAF/MEK ингибиторы, разница в общей выживаемости (ОВ) становится более значимой (4-летняя ОВ у пациентов с BRAF-позитивной мМК 49,3% против 37,5% у пациентов без мутации в гене BRAF). В этом случае некоторый вклад в увеличение ОВ пациентов с BRAF-позитивной мМК вносит последующая таргетная терапия BRAF/MEK ингибиторами.

При этом, если проанализировать эффективность иммунотерапии пембролизумабом у пациентов с BRAF-позитивной мМК, уже получивших BRAF/MEK ингибиторы, становится видно, как сильно ухудшаются результаты лечения (частота объективных ответов у пациентов с BRAF-позитивной мМК составляет 28,4% против 39,8% у пациентов без мутации в гене BRAF, 4-летняя выживаемость без прогрессирования – 15,2% против 22,9%, 4-летняя ОВ – 26,9% против 37,5% соответственно). Как таргетная терапия BRAF/MEK ингибиторами, так и иммунотерапия анти-PD-1 моноклональными антителами демонстрируют свою максимальную эффективность именно в первой линии терапии мМК. Частота объективных ответов на терапию пембролизумабом у пациентов с BRAF-положительной мМК, ранее получивших BRAF/MEK ингибиторы, составила всего 28,4% против 44,2% у BRAF-позитивных пациентов с мМК, ранее не получавших BRAF/MEK ингибиторы. 4-летняя выживаемость без прогрессирования составила 15,2% против 27,8% (медиана – 3,4 мес. против 12,0 мес.; отношение рисков 1,64), а 4 летняя ОВ – 26,9% против 49,3% (медиана – 13,8 мес. против 45,4 мес. соответственно). При этом многофакторный подгрупповой анализ позволил авторам выявить дополнительные факторы, еще сильнее увеличивающие разницу в частоте ответов и выживаемости между этими двумя подгруппами BRAF-позитивных пациентов с мМК; среди этих факторов возраст старше 65 лет, экспрессия PD-L1, подстадия М при TNM стадировании и уровень ЛДГ.

Анализируя результаты этой работы, следует учитывать серьезные ограничения данного исследования, о которых упоминают и сами авторы. Это, прежде всего, объединение в общий анализ пациентов с разными исходными характеристиками, влияющими на прогноз. В каждом из трех исследований пациенты отличались по наличию предшествующей терапии ипилимумабом, уровню ЛДГ, уровню экспрессии PD-L1 в опухоли, объему метастатического поражения, общему ECOG статусу, наличию метастазов в головном мозге, уровню альбумина.

Выявленное в этом исследовании негативное влияние предшествующей таргетной терапии BRAF/MEK ингибиторами на эффективность последующей терапии анти-PD1 моноклональными антителами вызывает вполне закономерный вопрос, какой из этих вариантов терапии следует назначить конкретному пациенту с BRAF-позитивной меланомой в первую линию, а какой оставить на вторую в случае прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. На сегодняшний день еще не доступны результаты рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность таргетной терапии BRAF/MEK ингибиторами с иммунотерапией анти-PD1/анти-CTLA4 моноклональными антителами в первой линии у пациентов с BRAF-позитивной мМК, сбалансированных по прогностическим факторам. При этом результаты уже опубликованных ретроспективных исследований подчас весьма противоречивы, поскольку пациенты, участвующие в этих ретроспективных исследованиях, исходно имеют разные прогностические характеристики. Это во многом обусловлено тем, что сегодня в реальной клинической практике в первой линии терапии BRAF-позитивной мМК у сохранных пациентов с минимальными проявлениями заболевания отдают предпочтение иммунотерапии анти-PD1/анти-CTLA4 моноклональными антителами, а пациентам с симптомами болезни и большим опухолевым поражением, которым необходим быстрый ответ, чаще назначают таргетную терапию BRAF/MEK ингибиторами.

В пользу назначения в первой линии терапии BRAF-позитивной мМК именно иммунотерапии анти-PD1/анти-CTLA4 моноклональными антителами свидетельствуют опубликованные результаты исследований Checkmate 067, COMBI-D/V и CO-BRIM. Анализ результатов этих исследований позволяет говорить о беспрецедентно долгих объективных ответах на иммунотерапию у пациентов, ответивших на иммунотерапию, особенно у пациентов с BRAF-положительной мМК. При этом продолжительность объективных ответов на таргетную терапию BRAF/MEK ингибиторами у пациентов с объективными ответами существенно ниже, хотя частота этих объективных ответов на таргетной терапии мМК BRAF/MEK ингибиторами существенно выше, чем на иммунотерапии анти-PD1/анти-CTLA4 моноклональными антителами.

При отсутствии противопоказаний вопрос о выборе первой линии противоопухолевой терапии мМК у пациента с BRAF-позитивной меланомой решается всегда индивидуально с учетом нескольких факторов, среди которых общее состояние пациента, объем опухолевого поражения, ожидаемая продолжительность жизни, уровень ЛДГ, наличие метастазов в головном мозге и др. Такой подход обусловлен прежде всего различием в противоопухолевых механизмах таргетной и иммунотерапии и, соответственно, существенным различием в скорости наступления объективных ответов (недели против месяцев) и частотой этих объективных ответов. Дополнительными факторами, влияющими на выбор терапии мМК, являются экспрессия в опухоли PD-L1 и генетический профиль опухоли.

Публикация отдаленных результатов применения в первой линии BRAF-позитивной мМК тройных комбинаций BRAF/MEK ингибиторов + анти PD-1/анти PD-L1 мАТ и рандомизированные исследования по сравнению их эффективности в первой линии терапии мМК с комбинированной иммунотерапией анти-PD-1/ анти CTLA-4 антителами, несомненно, дополнят арсенал противоопухолевых препаратов для лечения мМК новыми препаратами и схемами.

30 июля 2020 года Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) одобрило тройную комбинацию анти-PD-L1 моноклонального антитела атезолизумаба, ингибитора BRAF вемурафениба и ингибитора MEK кобиметиниба в лечении BRAF-положительной метастатической меланомы кожи [2]. Одобрение FDA было основано на результатах рандомизированного исследования 3 фазы, которые были доложены на конгрессе AACR 2020. В исследовании тройная комбинация продемонстрировала статистически значимые преимущества в отношении первичной конечной точки – выживаемости без прогрессирования – по сравнению с только таргетной терапией + плацебо (медиана 15,1 мес. против 10,6 мес.).

Источники:

  1. Puzanov I, Ribas A, Robert C, et al. Association of BRAF V600E/K Mutation Status and Prior BRAF/MEK Inhibition With Pembrolizumab Outcomes in Advanced Melanoma: Pooled Analysis of 3 Clinical Trials [published online ahead of print, 2020 Jul 16]. JAMA Oncol. 2020; e202288.
  2. Веб-сайт FDA.