03.08.2020
Больным метастатическим гормонозависимым раком молочной железы в качестве первой линии гормонотерапии доступны три опции: блокатор рецептора эстрогена (тамоксифен), ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол, эксеместан) или фулвестрант, разрушающий эстрогеновые рецепторы. Многочисленными исследованиями было показано, что для больных в постменопаузе ингибиторы ароматазы демонстрируют умеренное увеличение времени до прогрессирования в сравнении с тамоксифеном. Появление фулвестранта сделало актуальным его сравнение с ингибиторами ароматазы у больных в постменопаузе. В исследовании FALCON назначение фулвестранта в первой линии привело к достоверному удлинению медианы времени до прогрессирования по сравнению с анастрозолом с 13,8 мес. до 16,6 мес. [1]. В этом исследовании фулвестрант назначался в дозе 500 мг внутримышечно в 1, 14, 28 дни и затем каждые 28 дней. Основными побочными эффектами, наблюдавшимися у больных на фоне лечения фулвестрантом и анастрозолом, были артралгии (17% и 10% соответственно) и приливы (7% и 5%). На основании выводов этого исследования фулвестрант считается предпочтительным выбором для проведения первой линии гормонотерапии метастатическим больным.
В последние годы многочисленные исследования продемонстрировали существенное увеличение медианы времени до прогрессирования при назначении комбинации ингибиторов циклин-зависимых киназ 4/6 (ЦЗК 4/6) с ингибиторами ароматазы или фулвестрантом. Исследование PARSIFAL задумывалось с целью определить оптимальную комбинацию с включением ЦЗК 4/6.
В исследование было включено 486 пациенток с метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших гормонотерапию по поводу метастатической болезни [2]. Разрешалось получение адъювантной гормонотерапии, которая должна быть прекращена за 12 мес. до момента прогрессирования заболевания. Все больные получали палбоциклиб 125 мг ежедневно в комбинации с летрозолом в дозе 2,5 мг ежедневно или фулвестрантом в дозе 500 мг внутримышечно в 1, 14, 28 дни и затем каждые 4 недели. Первичной конечной точкой была медиана времени до прогрессирования. Априори, исходя из результатов исследования FALCON, статистическая гипотеза была рассчитана на основании преимущества фулвестранта перед летрозолом в комбинации с ЦЗК 4/6.
Медиана времени до прогрессирования составила 32,8 мес. и 27,9 мес. в группе летрозола и фулвестранта соответственно. Это заставило отказаться от гипотезы преимущества комбинации палбоциклиба и фулвестранта перед комбинацией палбоциклиба и летрозола. Не удалось доказать и равную эффективность этих двух комбинаций при использовании статистической гипотезы non-infriority. При подгрупповом анализе не было отмечено существенной разницы в продолжительности времени до прогрессирования ни в одной анализируемой подгруппе. Показатель 3-летней общей выживаемости составил 77,1% и 79,4% в группе летрозола и фулвестранта соответственно.
Результаты исследования PARSIFAL отличаются от исследования FALCON, продемонстрировавшего преимущество фулвестранта перед ингибиторами ароматазы в первой линии гормонотерапии. Получается, что, комбинируя эти препараты с палбоциклибом, мы стираем это различие, правда, непонятно за счет чего. Считалось, что основным механизмом резистентности к ингибиторам ароматазы является появление клона с мутацией гена ESR1, кодирующий рецептор эстрогенов альфа. Эта мутация определяется у 40% больных с резистентностью к ингибиторам ароматазы, а также может присутствовать в небольшом проценте у нелеченных больных. Фулвестрант демонстрирует противоопухолевый эффект независимо от мутации ESR1, и считается, что это может быть одним из преимуществ препарата, объясняющим его выигрыш перед ингибиторами ароматазы. В исследовании PARSIFAL будет проведен анализ частоты возникновения мутации гена ESR1 в обеих группах, который ожидается с большим интересом. Возможно, будет показано, что при комбинации ингибиторов ароматазы с ингибиторами CDК 4/6 снижается частота мутации гена ESR1 или эта комбинация сохранит свою противоопухолевую активность при ее наличии. Все это может объяснить потерю преимущества фулвестранта. Но уже сегодня можно сделать важный для клинической практики вывод, что комбинации ингибиторов ароматазы и фулвестранта с ингибиторами ЦЗК 4/6 обладают равной эффективностью при проведении первой линии гормонотерапии метастатического рака молочной железы. Этот вывод подтверждается результатами исследовании ALTERNATE, в котором фулвестрант, его комбинация с анастрозолом и анастрозол продемонстрировали равную частоту полного морфологически полного ответа при проведении предоперационной гормонотерапии операбельного гормонозависимого рака молочной железы [3].
А пока доложены первые предварительные данные исследования PADA-1, изучающего динамику частоты мутации ESR1 на фоне лечения комбинацией ингибиторов ароматазы и палбоциклиба [4]. В этом исследовании планируется, что изначально все больные получают комбинацию палбоциклиба и ингибиторов ароматазы, а затем, в случае появления мутации в гене ESR1 и отсутствии прогрессирования, больные рандомизируются в группу продолжения начальной терапии или в группу палбоциклиба и фулвестранта. Исследование продолжается, в настоящее время в него включено 1017 больных, из которых 135 вошли во вторую рандомизированную фазу. У всех больных определяли наличие мутации ESR1 в циркулирующей плазме ДНК до начала лечения, через 1 месяц и затем каждые 2 месяца на фоне лечения. Были доложены результаты прогностического значения наличия мутации ESR1 у больных до начала терапии палбоциклибом и ингибиторами ароматазы. Изначально мутация определялась у 33 (3,2%) больных. Ее частота была выше в группе получавших ранее ингибиторы ароматазы при проведении нео-/адъювантной гормонотерапии (7,1%), у больных с костными метастазами (4,0%) и в постменопаузе (4,1%). Наличие данной мутации до начала лечения предсказывало плохой прогноз терапии ингибиторами ароматазы и палбоциклиба: медиана времени до прогрессирования составила 11,0 мес. в группе с наличием мутации и 26,7 мес. без нее. У 11 больных мутация ESR1 определялась на всем этапе гормонотерапии, в то время как у 22 больных отмечалось исчезновение клона через 1 месяц после начала терапии с последующим его появлением. У больных с постоянным присутствием мутации в плазме медиана времени до прогрессирования составила 7,4 мес., в то время как при ее первоначальном исчезновении этот показатель составил 24,1 мес. Это свидетельствует, что комбинация ингибиторов ароматазы и палбоциклиба сохраняет свою противоопухолевую активность даже при наличии мутации гена ESR1. Этот факт может частично объяснять неожиданные результаты исследования PARSIFAL.
Окончательные результаты этих двух интересных исследований помогут нам лучше понять механизмы резистентности при проведении современной гормонотерапии и определить наилучшую последовательность использования современных препаратов для лечения метастатического гормонозависимого рака молочной железы.
Литература:
