Новости онкологии

31.07.2020

Трастузумаб дерукстекан в лечении HER2-положительного рака желудка, резистентного к стандартной терапии

Трастузумаб дерукстекан (DS-8201) представляет собой конъюгат, состоящий из моноклонального антитела против рецептора HER2 и цитотоксического ингибитора топоизомеразы I. Препарат ранее продемонстрировал эффективность в лечении HER2-положительного рака молочной железы и может быть эффективен у пациентов с HER2-положительным распространенным раком желудка.

В рандомизированном исследовании 2 фазы DESTINY-Gastric01 187 больных метастатическим раком желудка или пищеводно-желудочного перехода с прогрессированием болезни на минимум двух линиях предшествующей терапии были распределены в соотношении 2:1 в группу трастузумаба дерукстекана в дозе 6,4 мг/кг каждые 3 недели (N=125) и в группу химиотерапии на выбор врача (N=62).

Первичной конечной точкой была частота объективных ответов согласно независимой центральной оценке. Вторичные конечные точки включали общую выживаемость, продолжительность ответа, выживаемость без прогрессирования, частоту подтвержденных ответов (сохраняющихся ≥4 недель) и токсичность.

Объективный ответ был отмечен у 51% пациентов в группе, принимавшей трастузумаб друкстекан, по сравнению с 14% пациентов в группе химиотерапии (P<0,001). Общая выживаемость была выше при использовании трастузумаба дерукстекана, чем при химиотерапии (медиана 12,5 против 8,4 месяца; отношение риска для смерти 0,59; доверительный интервал 95% от 0,39 до 0,88; P=0,01, который пересек заранее установленную границу О'Брайена-Флеминга [0,0202 на основе количества смертей]).

Наиболее частыми нежелательными явлениями 3 степени и выше были снижение количества нейтрофилов (51% и 24% в группе трастузумаба дерукстекана и химиотерапии соответственно), анемия (38% и 23%) и снижение количества лейкоцитов (21% и 11%). В общей сложности 12 пациентов имели интерстициальные заболевания легких или пневмонит, связанные с лечением трастузумабом дерукстеканом (степень 1-2 у 9 пациентов и степень 3-4 у 3 больных). В группе трастузумаба была зафиксирована одна смерть, связанная с лечением (из-за пневмонии); в группе химиотерапии смертельных случаев не было.

Таким образом, терапия трастузумабом дерукстеканом привела к значительному улучшению частоты ответов и общей выживаемости по сравнению со стандартной химиотерапией среди пациентов с HER2-положительным раком желудка. Миелосупрессия и интерстициальная болезнь легких встречаются достаточно часто при лечении этим препаратом.

Источник: Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020; 382(25): 2419-2430.

Комментарий эксперта

Игнатова Екатерина Олеговна Игнатова Екатерина Олеговна
Ведущий специалист по лекарственному лечению опухолей желудочно-кишечного тракта Института онкологии Хадасса Москва, научный сотрудник отделения химиотерапии и клинической фармакологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

На международном конгрессе ASCO 2020 были представлены результаты прорывного исследования по оценке эффективности терапии HER2-позитивного метастатического рака желудка – впервые за десять лет оно дало позитивные результаты. Речь идет о рандомизированном исследовании II фазы DESTINY-Gastric01 по оценке эффективности терапии трастузумабом дерукстеканом в лечении HER2-положительного рака желудка и пищеводно-желудочного перехода.

Первое позитивное исследование TоGа было проведено в 2010 году, по его результатам трастузумаб в сочетании с химиотерапией зарегистрирован в качестве 1 линии лечения метастатического HER2-положительного рака желудка.

После этого был проведен ряд исследований с использованием препаратов, которые оказались эффективными в лечении HER2-позитивного рака молочной железы. В том числе это такие препараты, как лапатиниб (исследования GastroLap, TYTAN и LOGIC), пертузумаб в сочетании с трастузумабом (JACOB), трастузумаб эмтанзин (GATSBY). Но все эти исследования дали негативный результат у больных раком желудка. Также по аналогии с лечением рака молочной железы предпринимались попытки добиться эффективного результата при продолжении терапии трастузумабом после прогрессирования на 1 линии лечения – но и это клиническое исследование II фазы T-ACT оказалось негативным.

По своим биологическим свойствам HER2-положительный рак желудка отличается от HER2-положительного рака молочной железы, в связи чем мы сталкиваемся с рядом проблем. Одна из них – выраженная внутриопухолевая гетерогенность, а также гетерогенность между первичной опухолью и отдаленными метастазами. Внутриопухолевая гетерогенность по экспрессии HER2 может свидетельствовать о более низких показателях эффективности лечения. Возможные причины отсутствия выигрыша от продолжения терапии трастузумабом – развитие вторичной резистентности за счет возникновения новых мутаций и амплификаций в генах рецепторов тирозинкиназ EGFR, MET, PIK3CA, PTEN, mTOR, а также снижение экспрессии HER2.

В исследовании DESTINY-Gastric01 оценивалась эффективность трастузумаба дерукстекана на поздних линиях терапии HER2-положительного рака желудка и пищеводно-желудочного перехода в сравнении со стандартной терапией на выбор врача.

Зарегистрировано значимое увеличение частоты объективного ответа: 51% пациентов в группе, принимавшей трастузумаб дерукстекан, по сравнению с 14% пациентов в группе химиотерапии (P<0,001). Общая выживаемость была выше при использовании трастузумаба дерукстекана, чем при химиотерапии (медиана 12,5 против 8,4 месяца; отношение риска для смерти 0,59; 95% ДИ 0,39-0,88; P=0,01.)

При обращении к подгрупповому анализу обращает на себя внимание, что частота объективного эффекта зависела от уровня экспрессии белка и была выше среди пациентов с уровнем экспрессии HER2 3+ по данным ИГХ, чем у пациентов с уровнем экспрессии HER2 2+ и амплификации HER2 (58% vs 29%).

Таким образом, применение трастузумаба дерукстекана является перспективной опцией для терапии HER2-положительного рака желудка. Благодаря полученным данным, FDA присвоило трастузумабу дерукстекану статус прорывной терапии для лечения пациентов с HER2-положительной неоперабельной или метастатической аденокарциномой желудка или желудочно-пищеводного перехода.

После ознакомления с результатами исследования остается вопрос о том, на каком материале определяли статус HER2, была ли это первичная опухоль либо выполнялась дополнительная биопсия опухоли при прогрессировании. Как мы знаем из исследования T-ACT, в небольшой подгруппе больных лишь у 31% пациентов сохранялась HER2-позитивность после проведения 1 линии терапии с включением трастузумаба. В случае если же оценивался статус HER2 после прогрессирования, было бы важно подключить дополнительный рукав исследования, чтобы узнать, эффективно ли продолжение терапии трастузумабом в сочетании с химиотерапией у тех больных, у которых статус HER2 экспрессии сохранился.