Новости онкологии

22.07.2020

Исследование IMspire150 ищет оптимальную первую линию системной терапии у больных метастатической меланомой с мутацией гена BRAF

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва


Сегодня для больных с метастатической меланомой и наличием активирующей мутации в гене BRAF существуют два варианта первой линии системной терапии. Опухоль с большой частотой отвечает на назначение комбинации BRAF и MEK ингибиторов, однако продолжительность этого ответа относительно короткая (медиана колеблется в районе 10 месяцев). Больные метастатической меланомой независимо от мутации в гене BRAF с меньшей частотой отвечают на иммунотерапию, однако эти ответы имеют длительную продолжительность. В качестве иммунотерапии наилучшие результаты демонстрирует комбинация ингибитора CTLA4 ипилимумаба и ингибитора PD-1 ниволумаба. В ожидании результатов исследования по оценке последовательного назначения этих двух методов лечения (сначала BRAF и MEK ингибиторы, затем при прогрессировании PD-1/PD-L1 ингибиторы в сравнении с обратной последовательностью) опубликованы результаты рандомизированного исследования IMspire150 об эффективности их комбинации.

В исследование включались ранее не получавшие системной терапии больные IIIC-IV стадиями меланомы с наличием BRAF мутации (V600). Разрешалось включение больных с наличием бессимптомных метастазов в головной мозг. Все больные получали вемурафениб 960 мг 2 раза в день внутрь и кобиметиниб 60 мг внутрь ежедневно в течение 28 дней. Больные, рандомизированные в группу контроля, продолжали получать вемурафениб в прежней дозе 2 раза в день ежедневно, а кобиметиниб в прежней дозе ежедневно 3 недели с неделей перерыва и введением плацебо каждые 4 недели. Больные в экспериментальной группе после 28 дня получали вемурафениб в дозе 720 мг внутрь 2 раза в день ежедневно и кобиметиниб в дозе 60 мг внутрь ежедневно 3 недели с неделей перерыва и введением атезолизумаба в дозе 840 мг в/в каждые 2 недели. Лечение проводили до признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования, вторичными конечными точками были объективный противоопухолевый ответ, его продолжительность, общая продолжительность жизни и токсичность.

В исследование было включено 514 больных с медианой возраста 54 года, с наличием метастатической болезни у 95% (у половины больных M1C), наличием позитивной экспрессии PD-L1 на иммунных клетках у 62% пациентов, определяемой с помощью моноклональных антител SP142 на платформе Ventana. При медиане наблюдения 19 мес. медиана времени до прогрессирования составила 15,1 мес. в группе атезолизумаба и 10,6 мес. в группе контроля, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 22% (HR=0,78; p=0,025). Позитивный эффект атезолизумаба отмечался во всех анализируемых подгруппах больных. Частота объективного эффекта была примерно одинакова и составила 66,3% и 65,0% соответственно, однако он был достоверно продолжительнее в группе атезолизумаба (21,0 мес. и 12,6 мес.). На момент проведения промежуточного анализа умерли 93 (36%) и 112 (43%) пациентов в группе атезолизумаба и контроля соответственно. Ожидаемая 2-летняя выживаемость составляет 66% и 53% соответственно (HR=0,85; p=0,23).

Обе сравниваемые комбинации обладали серьезной токсичностью, и побочные эффекты любой степени отмечались практически у всех больных (99%), частота побочных реакций 3-4 степени зарегистрирована у 79% и 73% пациентов в группе атезолизумаба и контроля соответственно. Среди побочных эффектов 3-4 степени наиболее часто наблюдали повышение креатининфосфокиназы (20% в группе атезолизумаба и 15% в группе контроля), липазы (20% и 21% соответственно), АЛТ (13% и 9%), папулезную сыпь (13% и 10%). Побочные реакции с потенциальным иммуноопосредованным механизмом развития зафиксированы у 63% больных в группе атезолизумаба и у 51% в группе контроля. Большинство из них были 1-2 степени тяжести. В группе атезолизумаба назначение глюкокортикоидов для их купирования потребовалось 13% больным с повышением активности АЛТ, липазы (6%), проявлениями кожной сыпи (6%) и пневмонита (5%). Продолжительность назначения высоких доз глюкокортикоидов для купирования иммуноопосредованных реакций колебалась от 3 до 16 дней. Прекращение терапии в связи с токсичностью проведено у 13% и 16% больных в группе атезолизумаба и контроля соответственно. Фатальные исходы, не связанные с проводимой терапией, зарегистрированы у 7 больных в каждой группе.

Можно согласиться с авторами исследования, что использование тройной комбинации PD-L1 ингибитора атезолизумаба, ВRAF ингибитора вемурафениба и MEK ингибитора кобиметиниба увеличивает медиану времени до прогрессирования по сравнению с двойной комбинаций BRAF-MEK ингибиторов у больных метастатической меланомой с мутацией гена BRAF. Очевидно, что при равной непосредственной противоопухолевой эффективности выигрыш в увеличении времени до прогрессирования происходит за счет большей продолжительности противоопухолевого ответа в группе атезолизумаба. Кривые безрецидивной выживаемости начинают расходиться только после 7 месяцев лечения, поэтому короткий срок наблюдения недостаточен для оценки, на каком уровне произойдет стабилизация кривой тройной комбинации и какова будет 3-летняя выживаемость без прогрессирования в обеих группах. Это же справедливо и для оценки общей выживаемости, которая позволит сравнить отдаленные результаты (3- и 5-летнюю выживаемость) с результатами других рандомизированных исследований. Как нам известно из опыта использования цитостатиков, использование комбинаций противоопухолевых препаратов не имеет преимуществ перед последовательным их назначением в виде монотерапии, но обладает более серьезной токсичностью. Поэтому интересно дождаться результатов исследования DREAMseq, в котором будет проведено сравнение назначения в первой линии комбинации ипилимумаба-ниволумаба и дабрафениба-траметиниба для проведения второй линии в случае прогрессирования с их обратной последовательностью. Оценка эффективности будет проводиться после окончания второй линии.

Кроме того, объектом критики исследования iMspire150 является выбор метода лечения контрольной группы. В момент инициации протокола основным методом лечения больных диссеминированной меланомой с мутацией BRAF была комбинация BRAF и MEK ингибиторов. Однако за время проведения исследования большинство больных независимо от мутационного статуса гена BRAF получали в первой линии терапии ингибиторы PD-1/PD-L1 отдельно или в комбинации с ипилимумабом. Поэтому с позиции сегодняшнего дня более уместной выглядит сравнение тройной комбинации с анти-PD-1/PD-L1 отдельно или в комбинации с анти-CTLA-4. Можно надеяться, что сравнение отдаленных результатов исследования iMspire150 с результатами других проводимых в настоящее время исследований позволит определить оптимальную лечебную тактику использования иммунотерапии и таргетной терапии у больных метастатической меланомой с активирующей мутацией гена BRAF.

Литература: Gutzmer R, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAFV600 mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020; 395: 1835-44.