Новости онкологии

22.07.2020

Исследование IMspire150 ищет оптимальную первую линию системной терапии у больных метастатической меланомой с мутацией гена BRAF

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Сегодня для больных с метастатической меланомой и наличием активирующей мутации в гене BRAF существуют два варианта первой линии системной терапии. Опухоль с большой частотой отвечает на назначение комбинации BRAF и MEK ингибиторов, однако продолжительность этого ответа относительно короткая (медиана колеблется в районе 10 месяцев). Больные метастатической меланомой независимо от мутации в гене BRAF с меньшей частотой отвечают на иммунотерапию, однако эти ответы имеют длительную продолжительность. В качестве иммунотерапии наилучшие результаты демонстрирует комбинация ингибитора CTLA4 ипилимумаба и ингибитора PD-1 ниволумаба. В ожидании результатов исследования по оценке последовательного назначения этих двух методов лечения (сначала BRAF и MEK ингибиторы, затем при прогрессировании PD-1/PD-L1 ингибиторы в сравнении с обратной последовательностью) опубликованы результаты рандомизированного исследования IMspire150 об эффективности их комбинации.

В исследование включались ранее не получавшие системной терапии больные IIIC-IV стадиями меланомы с наличием BRAF мутации (V600). Разрешалось включение больных с наличием бессимптомных метастазов в головной мозг. Все больные получали вемурафениб 960 мг 2 раза в день внутрь и кобиметиниб 60 мг внутрь ежедневно в течение 28 дней. Больные, рандомизированные в группу контроля, продолжали получать вемурафениб в прежней дозе 2 раза в день ежедневно, а кобиметиниб в прежней дозе ежедневно 3 недели с неделей перерыва и введением плацебо каждые 4 недели. Больные в экспериментальной группе после 28 дня получали вемурафениб в дозе 720 мг внутрь 2 раза в день ежедневно и кобиметиниб в дозе 60 мг внутрь ежедневно 3 недели с неделей перерыва и введением атезолизумаба в дозе 840 мг в/в каждые 2 недели. Лечение проводили до признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования, вторичными конечными точками были объективный противоопухолевый ответ, его продолжительность, общая продолжительность жизни и токсичность.

В исследование было включено 514 больных с медианой возраста 54 года, с наличием метастатической болезни у 95% (у половины больных M1C), наличием позитивной экспрессии PD-L1 на иммунных клетках у 62% пациентов, определяемой с помощью моноклональных антител SP142 на платформе Ventana. При медиане наблюдения 19 мес. медиана времени до прогрессирования составила 15,1 мес. в группе атезолизумаба и 10,6 мес. в группе контроля, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 22% (HR=0,78; p=0,025). Позитивный эффект атезолизумаба отмечался во всех анализируемых подгруппах больных. Частота объективного эффекта была примерно одинакова и составила 66,3% и 65,0% соответственно, однако он был достоверно продолжительнее в группе атезолизумаба (21,0 мес. и 12,6 мес.). На момент проведения промежуточного анализа умерли 93 (36%) и 112 (43%) пациентов в группе атезолизумаба и контроля соответственно. Ожидаемая 2-летняя выживаемость составляет 66% и 53% соответственно (HR=0,85; p=0,23).

Обе сравниваемые комбинации обладали серьезной токсичностью, и побочные эффекты любой степени отмечались практически у всех больных (99%), частота побочных реакций 3-4 степени зарегистрирована у 79% и 73% пациентов в группе атезолизумаба и контроля соответственно. Среди побочных эффектов 3-4 степени наиболее часто наблюдали повышение креатининфосфокиназы (20% в группе атезолизумаба и 15% в группе контроля), липазы (20% и 21% соответственно), АЛТ (13% и 9%), папулезную сыпь (13% и 10%). Побочные реакции с потенциальным иммуноопосредованным механизмом развития зафиксированы у 63% больных в группе атезолизумаба и у 51% в группе контроля. Большинство из них были 1-2 степени тяжести. В группе атезолизумаба назначение глюкокортикоидов для их купирования потребовалось 13% больным с повышением активности АЛТ, липазы (6%), проявлениями кожной сыпи (6%) и пневмонита (5%). Продолжительность назначения высоких доз глюкокортикоидов для купирования иммуноопосредованных реакций колебалась от 3 до 16 дней. Прекращение терапии в связи с токсичностью проведено у 13% и 16% больных в группе атезолизумаба и контроля соответственно. Фатальные исходы, не связанные с проводимой терапией, зарегистрированы у 7 больных в каждой группе.

Можно согласиться с авторами исследования, что использование тройной комбинации PD-L1 ингибитора атезолизумаба, ВRAF ингибитора вемурафениба и MEK ингибитора кобиметиниба увеличивает медиану времени до прогрессирования по сравнению с двойной комбинаций BRAF-MEK ингибиторов у больных метастатической меланомой с мутацией гена BRAF. Очевидно, что при равной непосредственной противоопухолевой эффективности выигрыш в увеличении времени до прогрессирования происходит за счет большей продолжительности противоопухолевого ответа в группе атезолизумаба. Кривые безрецидивной выживаемости начинают расходиться только после 7 месяцев лечения, поэтому короткий срок наблюдения недостаточен для оценки, на каком уровне произойдет стабилизация кривой тройной комбинации и какова будет 3-летняя выживаемость без прогрессирования в обеих группах. Это же справедливо и для оценки общей выживаемости, которая позволит сравнить отдаленные результаты (3- и 5-летнюю выживаемость) с результатами других рандомизированных исследований. Как нам известно из опыта использования цитостатиков, использование комбинаций противоопухолевых препаратов не имеет преимуществ перед последовательным их назначением в виде монотерапии, но обладает более серьезной токсичностью. Поэтому интересно дождаться результатов исследования DREAMseq, в котором будет проведено сравнение назначения в первой линии комбинации ипилимумаба-ниволумаба и дабрафениба-траметиниба для проведения второй линии в случае прогрессирования с их обратной последовательностью. Оценка эффективности будет проводиться после окончания второй линии.

Кроме того, объектом критики исследования iMspire150 является выбор метода лечения контрольной группы. В момент инициации протокола основным методом лечения больных диссеминированной меланомой с мутацией BRAF была комбинация BRAF и MEK ингибиторов. Однако за время проведения исследования большинство больных независимо от мутационного статуса гена BRAF получали в первой линии терапии ингибиторы PD-1/PD-L1 отдельно или в комбинации с ипилимумабом. Поэтому с позиции сегодняшнего дня более уместной выглядит сравнение тройной комбинации с анти-PD-1/PD-L1 отдельно или в комбинации с анти-CTLA-4. Можно надеяться, что сравнение отдаленных результатов исследования iMspire150 с результатами других проводимых в настоящее время исследований позволит определить оптимальную лечебную тактику использования иммунотерапии и таргетной терапии у больных метастатической меланомой с активирующей мутацией гена BRAF.

Литература: Gutzmer R, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAFV600 mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020; 395: 1835-44.