15.06.2020
На прошедшем виртуальном конгрессе ASCO 2020 в сессии устных докладов, посвященных лечению метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), были доложены результаты изучения новых комбинаций иммуноонкологических и таргетных препаратов.
Комбинированная иммунотерапия
Комбинация иммунотерапевтических препаратов ингибиторов CTLA4 и PD-1 по праву заняла место в арсенале лечебных подходов при проведении системной терапии первой линии диссеминированной меланомы. У больных НМПЛ FDA зарегистрировала комбинацию ипилимумаба и ниволумаба для проведения первой линии при наличии PD-L1 экспрессии по предварительным данным исследования CheckMate 227. Отдаленные результаты данного исследования были доложены на состоявшемся ASCO 2020 [1]. В исследовании были две когорты в зависимости от экспрессии PD-L1. Больных с наличием экспрессии PD-L1 ≥1% рандомизировали в группу ипилимумаба и ниволумаба, ниволумаба или химиотерапии. Больные с отсутствием экспрессии получали ниволумаб+ипилимумаб, химиотерапию или комбинацию химиотерапии и ниволумаба. Основным критерием эффективности было сравнение ипилимумаба+ниволумаба и химиотерапии по показателю PFS и OS у больных с PD-L1 ≥1%.
Результаты исследования представлены в таблице 1. По сравнению с химиотерапией у больных с экспрессией PD-L1 использование комбинации привело к достоверному снижению относительного риска смерти на 21%, увеличению медианы продолжительности жизни (ПЖ) с 14,9 до 17,1 мес. и 3-летней общей выживаемости с 22% до 33%. Использование ниволумаба статистически не улучшило результатов лечения по сравнению с химиотерапией. У больных с отсутствием экспрессии комбинация иммунотерапевтических препаратов увеличила медиану продолжительности жизни (с 12,2 мес. в группе химиотерапии до 17,2 мес.) и 3-летнюю выживаемость (с 15% до 34%), достоверно снизив относительный риск смерти на 36%. Не отмечено достоверной разницы в показателях общей выживаемости для комбинации ниволумаб+xимиотерапия в сравнении с химиотерапией. При длительном наблюдении показано, что у больных с объективным эффектом при использовании комбинации ипилимумаба и ниволумаба 70% и 82% живут 3,5 года и более при наличии или отсутствии экспрессии PD-L1 соответственно. При длительном наблюдении не отмечено возникновения новых серьезных побочных эффектов, обусловленных лечением.
Таблица 1. Отдаленные результаты исследования CheckMate 27.
| PD-L1 ≥1% | Ниволумаб + ипилимумаб | Ниволумаб | Химиотерапия |
| Медиана ПЖ | 17,1 мес. | 15,7 мес. | 14,9 мес. |
| 3-летняя ПЖ | 33% | 29% | 22% |
| PD-L1 ≤1% | Ниволумаб + ипилимумаб | Ниволумаб + химиотерапия | Химиотерапия |
| Медиана ПЖ | 17,2 мес. | 15,2 мес. | 12,2 мес. |
| 3-летняя ПЖ | 34% | 20% | 15% |
* ПЖ – продолжительность жизни или выживаемость.
Авторы делают вывод, что комбинация ипилимумаба и ниволумаба является эффективной первой линией системной терапии НМРЛ с экспрессией PD-L1 ≥1%. Неожиданной представляется равная высокая эффективность комбинации независимо от экспрессии PD-L1. Возможно, эти данные послужат FDA основанием для регистрации комбинации у больных c отсутствием экспрессии.
Еще одно исследование, посвященное изучению комбинации ипилимумаба и ниволумаба, было представлено в исследовании CheckMate 9LA [2]. В этом исследовании сравнивали 4 курса стандартной химиотерапии с включением цисплатина и пеметрекседа с комбинацией ипилимумаба (1 мг/кг каждые 6 недель), ниволумаба (360 мг каждые 3 недели) и 2 курсов подобной химиотерапии. В группе химиотерапии проводилась поддержка пеметрекседом, в группе комбинации иммунотерапия проводилась до 2 лет или непереносимой токсичности. В основе идеи добавления к иммунотерапии химиотерапии короткой продолжительности было желание контроля заболевания до момента индукции и реализации иммунного ответа. В исследование включались больные метастатическим НМРЛ без активирующих мутаций, стратификация проводилась в зависимости от экспрессии PD-L1, пола и гистологии опухоли. Основным критерием эффективности была общая продолжительность жизни.
В исследование было включено 717 больных, в основном мужчин (70%), с аденокарциномой (59%), экспрессией PD-L1 ≥1% (60%). При наблюдении 12,7 мес. и более медиана продолжительности жизни составила 15,6 мес. в группе комбинации и 10,9 мес. в группе химиотерапии, что соответствует достоверному снижению относительного риска смерти на 34% в группе комбинации. Позитивный эффект комбинации не зависел от экспрессии PD-L1 и морфологии опухоли. Ожидаемо побочные эффекты, обусловленные химиотерапией, были более выраженными в группе химиотерапии. В группе комбинации отмечались иммуноопосредованная токсичность, в основном 1-2- степени: кожная (40%), эндокринная (26%), желудочно-кишечная (23%), печеночная (10%). Это послужило причиной досрочной отмены илипимумаба у 5% больных, а двух иммунологических препаратов – у 74%. Медиана продолжительности терапии составила 6,1 мес. в группе комбинации (максимальная продолжительность терапии была 23 мес.) и 2,4 мес. в группе химиотерапии. В каждой группе было зарегистрировано по 2 смерти на фоне проводимой терапии.
Авторы делают вывод, что комбинация ипилимамаба и наволумаба с коротким курсом химиотерапии улучшает результаты лечения больных метастатическим НМРЛ в сравнении со стандартной химиотерапией и может быть рекомендована в качестве одной из опций проведения первой линии.
Результаты этих двух исследований ставят перед нами непростые вопросы. Исходя из результатов двух исследований CheckMate 227 и CheckMate 9LA, выполненных на примерно одинаковой популяции больных НМРЛ, остается неясным, улучшает ли добавление химиотерапии результаты иммунологической комбинации ипилимумаба и ниволумаба. Короткий срок наблюдения в исследовании CheckMate 9LA не позволяет ответить на этот вопрос. Показатели одногодичной PFS и OS двух исследований в цифровых значениях близки, и только дальнейший мониторинг сможет дать ответ.
Таблица 2. Возможные лечебные опции первой линии системной терапии
больных метастатическим НМРЛ без активирующих мутаций.
| PD-L1 негативный | PD-L1 умеренный | PD-L1 высокий |
| Атезо (IMPower 110) | ||
| Пембро (KeyNote 024, KeyNote 042) | ||
| Пембро + химиотерапия (KeyNote 189, KN 407) | ||
| Атезо + химиотерапия неплоскоклеточный (IMPower1 30) | ||
| Атезо + химиотерапияя + бевацизумаб неплоскоклеточный (IMPower 150) | ||
| Ипи + ниво (СheckМate 227) | ||
| Ипи + ниво + короткая химиотерапия (СheckMate М9LA) ??? | ||
* В скобках приведены номера регистрационных исследований.
Еще одной проблемой является выбор оптимальной опции проведения первой линии системной терапии у больных НМРЛ с отсутствием активирующих мутаций. Появление все новых исследований и регистраций новых препаратов и комбинаций для проведения первой линии без их прямого сравнения в рандомизированных исследованиях и отсутствие биомаркеров, помогающих сделать правильный выбор, затрудняют работу практического врача. Сегодня единственным биомаркером для назначения иммунотерапии отдельно или в комбинации является экспрессия PD-L1. Для больных с высокой экспрессией сегодня потенциально могут быть назначены 6 различных видов системной терапии с включением иммуноонкологических препаратов. Для больных с умеренной экспрессией таких вариантов 5, при отрицательной экспрессии – 4. И сюда возможно добавление ипилимумаба и ниволумаба в сочетании с короткой химиотерапией, которая работает независимо от экспрессии PD-L1 в случае ее одобрения FDA. Если мы предполагаем, что любая из существующих опций имеет равную противоопухолевую эффективность во всех подгруппах больных c различной экспрессией PD-L1, тогда на первый план выходят частота, выраженность и спектр токсичности, оценка качества жизни и экономическая эффективность. Без ответов на эти вопросы выбор первой линии системной терапии НМРЛ будет основываться на субъективных предпочтениях лечащего врача и наличии тех или иных лекарств в учреждении.
Комбинированная таргетная терапия
В рамках сессии были сообщены отдаленные результаты японского исследования NEJ026 по сравнению эрлотиниба и комбинации эрлотиниба150 мг внутрь ежедневно и бевацизумаба 15 мг/кг каждые 3 недели у больных с метастатическим НМРЛ и наличием активирующей мутации в гене EGFR [3]. Ранее были доложены результаты продолжительности времени до прогрессирования, которые убедительно демонстрировали преимущество комбинации. Следует отметить плохую переносимость бевацизумаба (в основном повышение АД), в связи с чем 29% пациентов досрочно прекратили его введение. При дальнейшем наблюдении не отмечено выигрыша в общей выживаемости между двумя группами, хотя сами показатели являются выдающимися и существенно превышают результаты исследования FLAURA c осимертинибом. Больные с прогрессированием после первой линии получали платиновую химиотерапию (38% в группе комбинации и 40% в группе эрлотиниба), 29% больных в группе эрлотиниба затем получали бевацизумаб, осимертиниб был назначен 25% пациентов в каждой группе. Назначение осимертиниба сопровождалось увеличением общей продолжительности жизни по сравнению с больными, его не получавшими. Полученные данные заставили авторов сделать вывод, что, несмотря на выигрыш в медиане времени до прогрессирования, назначение комбинации не приводит к увеличению продолжительности общей выживаемости. Правильное и эффективное лечение современными препаратами (особенно с включением осимертиниба) в последующих линиях терапии нивелирует полученный первоначальный выигрыш и обеспечивает всем больным примерно одинаковый конечный результат. Это повышает интерес к ожидаемым отдаленным результатам исследования RELAY, в котором использовалась комбинация эрлотиниба с другим моноклональным антителом антиангиогенной направленности рамицурумабом.
Таблица 3. Результаты исследования рандомизированных исследований
при метастатическом НМРЛ с наличием мутации в гене EGFR.
| Исследования | Медиана ВДП | Медиана ПЖ |
|---|---|---|
| NEJ026 | ||
| Эрлотиниб + бевацизумаб | 16,9 мес. | 50,7 мес. |
| Эрлотиниб | 13,6 мес. | 46,2 мес. |
| HR | 0,60 | 1,0 |
| RELAY | ||
| Эрлотиниб + рамицирумаб | 19,4 мес. | Нет данных |
| Эрлотиниб | 12,4 мес. | |
| HR | 0,59 | |
| NEJ009 | ||
| Гефитиниб + химиотерапия | 20,9 мес. | 50,9 мес. |
| Гефитиниб | 11,9 мес. | 38,8 мес. |
| HR | 0,49 | 0,72 |
| FLAURA | ||
| Осимертиниб | 18,9 мес. | 38,6 мес. |
| Гефитиниб/эрлотиниб | 10,2 мес. | 31,8 мес. |
| HR | 0,46 | 0,8 |
* ВДП – время до прогрессирования, ПЖ – продолжительность жизни.
Китайские коллеги представили результаты другой комбинации – гефитиниба и лучевой терапии [4]. Больные с олигометастатическим (не более 3 зон поражения и не более чем 5 метастазов всего) НМРЛ с наличием мутации EGFR и отсутствием прогрессирования болезни в течение 4 мес. на фоне терапии гефитинибом рандомизировались в группу продолжения гефитиниба или в группу стереотаксического облучения (25-40 Гр за 5 фракций) имеющихся проявлений болезни на фоне гефитиниба. Наличие метастазов в мозг было исключающим фактором. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования. В исследование было включено 133 больных. При промежуточном анализе медиана времени до прогрессирования составила 20,2 мес. в группе комбинации гефитиниба и лучевой терапии и 12,5 мес. в группе гефитиниба, медиана общей выживаемости 25,5 мес. и 17,4 мес. соответственно. Добавление лучевой терапии не привело к существенному усилению токсичности гефитиниба. Значительный выигрыш в продолжительности времени до прогрессирования в группе комбинированного лечения и при этом короткая общая продолжительность жизни в обеих группах затрудняют трактовку данного исследования. Авторы не дают деталей проведенного лечения после прогрессирования заболевания, которое может быть ответственным за столь невыразительные результаты по общей выживаемости. Следует продолжить изучение комбинированного назначения ингибиторов тирозинкиназы (особенно новых поколений) с локальными методами лечения (стереотаксическая лучевая терапия или хирургическое лечение) при олигометастатической болезни.
У 2-9% больных НМРЛ определяется экспрессия рецептора HER2 по данным иммуногистохимии (3+) вследствие активирующей мутации гена, кодирующего рецептор, и у 2% методом FISH вследствие амплификации гена. Потенциально эти больные должны выигрывать от назначения анти-HER2 терапии. Назначение двойной блокады с включением трастузумаба и пертузумаба этой группе больных индуцировало объективный противоопухолевый эффект у 21%. При назначении тирозинкиназных ингибиторов рецепторов семейства EGFR частота объективных эффектов и медиана времени до прогрессирования составили 8% и 4 мес. для афатиниба и 32% и 6,8 мес. для пиротиниба. Были представлены данные по использованию конъюгата моноклонального антитела к рецептору HER2 трастузумаба и противоопухолевого препарата из группы ингибиторов топоизомеразы 1 дерукстикана [5]. Трастузумаб дерукстикан (T-DXd) назначался 42 больным с наличием активирующей мутации и рефрактерным к стандартной терапии. Разрешалось включать больных с метастазами в ЦНС, которые имелись у 45% включенных пациентов, медиана предшествующих линий лечения была 2, 90% и 55% больных получали платиносодержащую химиотерапию и ингибиторы PD-1/PD-L1 соответственно. Препарат вводили в/в в дозе 6,4 мг/кг каждые 3 недели. Частота объективного эффекта составила 61,9% (1 полный и 25 частичных), еще у 12 (29%) больных отмечена стабилизация процесса. Прогрессирование на фоне лечения зафиксировано у 2 пациентов. Медиана продолжительности объективного эффекта не достигнута, медиана времени до прогрессирования составила 14 мес. Зарегистрированная эффективность трастузумаба дерукстикана превосходит результаты применения других анти-HER препаратов в этой популяции. Основными побочными эффектами были тошнота и рвота 1-2 степени (75%), анемия и нейтропения любой степени (43%), диарея 1-2 степени (35%). Побочные эффекты 3-4 степени, обусловленные введением препарата, отмечены у 22 (52%) больных, отмена препарата в связи с токсичностью осуществлена у 10 (24%). Редукция дозы или перерывы в лечении осуществлены у 38% и 59% больных соответственно и были обусловлены нейтропенией и легочной инфекцией. Летальные исходы зафиксированы у 5 больных и во всех случаях были обусловлены либо прогрессированием заболевания (2), либо сопутствующими осложнениями (инсульт, делирий, пневмония). У 5 (12%) больных на фоне проводимого лечения вывялено развитие интерстициальной пневмонии 2 степени, потребовавшей назначения стероидов у всех и прекращения лечения у 4 пациентов. Авторы делают вывод о перспективности дальнейшего изучения данного препарата, для которого потенциальной угрозой является возникновение интерстициальной пневмонии – осложнения, потенциально угрожающего жизни.
Если обобщать исследования, представленные на данном конгрессе ASCO для лечения метастатического НМРЛ, очевидно стремление найти способы повышения эффективности уже существующим иммуноонкологическим и таргетным препаратам. Вот почему так много исследований различного рода комбинаций с существующими лечебными подходами. Иногда это удается, иногда нет, но нельзя скептически относиться к попыткам научиться использовать доступные препараты на 100%. Ибо новые лекарства с лучшей эффективностью и меньшей токсичностью появляются не каждый день.
Литература:
