Новости онкологии

15.06.2020

Виртуальный мир ASCO 2020 и реальная онкогинекология

Тюляндина Александра Сергеевна Тюляндина Александра Сергеевна
Старший научный сотрудник отделения клинической фармакологии
и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Комитета молодых онкологов RUSSCOjr,
член правления RUSSCO, член Комитета молодых онкологов ESMO,
член Flims Alumni Club, доктор медицинских наук,
Москва


Это был необычный конгресс ASCO 2020, который мы непременно запомним и в будущем будем рассказывать молодым коллегам о пандемии, об отмене конгрессов и конференций, об эпохе виртуальных видеотрансляций, которые теперь станут частью нашей жизни. Но несмотря на необычность настоящей ситуации, конгресс ASCO 2020 дал нам возможность внести изменения в рутинную практику лечения больных, в том числе и с онкогинекологической патологией. Остановимся на наиболее значимых исследованиях ASCO 2020.

Рак яичников

Победа агрессивной хирургии

Главным событием ASCO 2020 в онкогинекологии являются окончательные позитивные результаты долгожданного исследования DESKTOP III, которому посвящена отдельная публикация, в связи с этим не будем его подробно разбирать [1]. Только отмечу, что хирургическое лечение рецидивов рака яичников необходимо применять с тщательной избирательностью и в специализированных центрах, занимающихся этой проблемой. Таким центром является MSKCC в Нью-Йорке, славящийся высококвалифицированной хирургией при распространенном раке яичников. Доктор Zivanovich на ASCO 2020 доложил результаты рандомизированного исследования II фазы, где пациентки (N=98) с платиночувствительным рецидивом и критериями отбора для хирургического лечения, соответствующими AGO score в исследовании DESKTOP III, были рандомизированы в 2 группы: только хирургическое лечение и хирургическое лечение + HIPEC с использованием карбоплатина [2]. В последующем пациентки в обеих группах получали платиносодержащую химиотерапию. Частота полной циторедукции составила 82% в экспериментальной группе и 94% в контрольной. В исследовании не было получено достоверных различий во времени без прогрессировании (ВБП): медиана ВБП составила 12,3 мес. у пациенток в группе HIPEC и 15,4 мес. в группе контроля (р=0,09). Та же самая тенденция наблюдалась при оценке общей выживаемости (ОВ): медиана продолжительности жизни (ПЖ) составила 53,1 мес. и 69,2 мес. соответственно (р=0,26). Полученные авторами цифры отдаленных результатов в группе только хирургического лечения сопоставимы с данными, опубликованными в DESKTOP III. Таким образом, цитируя дискутанта доктора Harter, стоит отметить, что хирургия при рецидивах рака яичников должна оставаться «холодной». Методика HIPEC не привнесла вклад в лечение платиночувствительных рецидивов. Основополагающим значением при планировании оперативного лечения является хирургическое лечение в объеме полной циторедукции, поэтому тщательный отбор больных для агрессивного лечебного подхода требует также холодную голову хирурга при принятии решения.

Увлекательный мир PARP-ингибиторов в лечении рака яичников

Важным событием на ASCO 2020 являлись финальные результаты исследования SOLO2 [3]. Напомню, что в исследовании SOLO2 принимали участие больные с патогенной мутацией BRCA1/2 и низкодифференцированной серозной или эндометриоидной аденокарциномой яичников, маточной трубы, брюшины. Пациентки получали платиносодержащую линию химиотерапии и при достижении полного или частичного ответа рандомизировались на две группы: олапариб в таблетированной форме 300 мг 2 раза в сутки внутрь до прогрессирования или плацебо. Результаты медианы ВБП были доложены на ASCO 2017, где получено достоверное улучшение ВБП в пользу PARP ингибитора: 19,1 мес. против 5,5 мес. соответственно, HR 0,30 (95% CI 0,22-0,41), что делает исследование позитивным. [4]. Однако скептики ожидали данные ОВ, рассуждая о балансе эффективности и стоимости поддерживающей терапии. Финальный анализ ОВ не продемонстрировал достоверного увеличения ПЖ: в группе олапариба медиана составила 51,7 мес., в группа плацебо – 38,8 мес. (р=0,0537). Однако 38% больных в группе контроля получали PARP-ингибиторы в дальнейшем. При исключении этой когорты пациентов авторы получили достоверное различие в пользу олапариба с увеличением медианы ПЖ на 16,3 мес. и снижением риска смерти на 44%. В группе PARP-ингибитора медиана ПЖ составила 51,7 мес., в группе плацебо– 35,4 мес., HR 0,56 (95% CI 0,35-0,97). Стоит также подчеркнуть, что каждая 5-я больная (22%) в группе олапариба продолжает получать поддерживающую терапию более 5 лет без признаков прогрессирования. Это означает, что назначение олапариба в поддерживающем режиме при платиночувствительном рецидиве однозначно может быть рекомендовано больным с мутацией BRCA1/2. Теперь сравним полученное преимущество от использования олапариба в поддерживающем режиме после ХТ в исследованиях SOLO1 и SOLO2. Напомню, что в SOLO1 пациенты получали олапариб/плацебо в поддерживающем режиме после 1-й линии химиотерапии [5]. Различия медианы ВБП между группой контроля и группой, получавшей олапариб, составляет в настоящий момент примерно 36 мес. в пользу олапариба (напомню, что медиана ВБП в группе олапариба не достигнута на момент анализа). В исследовании SOLO2 эта разница в медианах ВБП составляет 13,6 мес. Таким образом, чем раньше мы начинаем назначать больным с мутацией BRCA1/2 PARP-ингибиторы, тем лучший эффект мы наблюдаем. Поэтому рекомендуется определять наличие мутации BRCA1/2 во время постановки диагноза или в процессе 1-й линии терапии. Если пациентка с BRCA-ассоциированным раком яичников не смогла по каким-либо причинам получить олапариб в поддерживающем режиме после 1-й линии, то целесообразно назначить данный препарат при первом возникшем платиночувствительном рецидиве.

Стоит обратить внимание на постер, посвященный второму важному вопросу: как оценивать прогрессирование при поддерживающей терапии PARP-ингибиторами. На этот вопрос отвечает анализ соотношения маркерного прогрессирования и опухолевого прогрессирования по критериям RECIST на основании данных исследования SOLO2 (N=275) [6]. Авторы показали низкую конкордантность между двумя этими параметрами. У 96% больных при наличии повышения маркера СА125 отмечалось прогрессирование по критериям RECIST. Однако почти в половине случаев (48%) при наличии опухолевого прогрессирования уровень маркера СА125 оставался в пределах нормы. Авторы пришли к выводу, что при назначении дорогостоящего лечения PARP-ингибитором рекомендовано регулярное КТ исследование с целью раннего выявления рецидива, посчитав, что такие критерии, как симптомы болезни и концентрация в плазме СА125, не являются достаточными для своевременного выявления прогрессирования.

Теперь перейдем от монотерапии PARP-ингибиторами к комбинации данных препаратов с другими таргетными агентами. Напомню, что на ASCO 2014 доктор Lui продемонстрировала многообещающие данные исследования II фазы, где больные с платиночувствительным рецидивом рака яичников получили достоверное преимущество от лечения комбинацией олапариба и цедираниба в сравнении с монотерапией олапарибом: 16,5 мес. против 8,2 мес. соответственно (р=0,007) [7]. Мнения экспертов в тот момент разделились на вдохновленных идеей комбинации PARP-ингибитора и ингибитора тирозинкиназы (низкомолекулярным ингибитором рецепторов VEGFR-1,-2,-3, а также c-Kit) и скептиков, которые сомневались в столь высокой эффективности, в особенности при отсутствии сравнения с платиносодержащей химиотерапией. Поэтому следующим этапом была организация исследования III фазы NGR-GY004 с рандомизацией на 3 рукава (N=565): 1) платиносодержащая ХТ с последующим наблюдением; 2) олапариб 300 мг 2 раза в сутки внутрь до прогрессирования; 3) комбинация олапариб 200 мг 2 раза в сутки внутрь и цедираниб 30 мг ежедневно внутрь до прогрессирования [8]. Приблизительно 23% больных в каждой группе были носительницами мутации генов BRCA1/2. К сожалению, в исследовании не было получено достоверных различий в медиане ВБП при сравнении трех групп: 10,3 мес. в группе ХТ, 8,2 мес. в группе олапариба и 10,4 мес. в группе комбинации. Медиана ПЖ во всех трех группах была сопоставима и составила 31,3 мес., 29,2 мес. и 30,5 мес. соответственно. Стоит обратить внимание, что для больных с мутацией BRCA1/2 (правда группы были немногочисленны – от 34 до 40 больных) отмечалось достоверное увеличение медианы ВБП при использовании комбинации по сравнению с ХТ со снижением риска прогрессирования на 45%: HR 0,55 (95%CI 0,32-0,94). Медиана ВБП в группе ХТ составила 10,5 мес., в группе олапариба – 12,7 мес. и в группе комбинации олапариба и цедираниба – 18,8 мес. Для больных с диким типом BRCA1/2 различия не были получены. Авторы сделали выводы, что, несмотря на то, что исследование оказалось негативным (конечная точка не была достигнута), пациентки с мутацией BRCA1/2 могут иметь преимущество от использования терапии олапарибом и цедиранибом. Дальнейшие исследования по поиску молекулярных предиктивных маркеров будут продолжены.

Заканчивая обзор о PARP-ингибиторах, стоит вспомнить исследование III фазы NSGO-AVANOVA2/ENGOT-OV24, которое было доложено на ASCO 2019 [9]. В исследование включались больные с платиночувствительным рецидивом рака яичников, где пациентки получали нирапариб до прогрессирования или комбинацию нирапариб+бевацизумаб до прогрессирования. К сожалению, сравнение с платиносодержащей химиотерапией, являющейся стандартом, не было запланировано. Исследователи показали достоверное увеличение медианы ВБП с 5,5 до 12,5 мес. при использовании комбинации (р<0,0001). В этом году авторы продемонстрировали в постерном докладе данные по ПЖ [10], где различия не были получены. Медиана ПЖ в группе нирапариба составила 27,8 мес., группе комбинации – 29,4 мес. (р=0,30). Таким образом, комбинация PARP-ингибитора с бевацизумабом в качестве линии терапии является дорогостоящей и не увеличивающей ПЖ больных с платиночуствительным рецидивом рака яичников. При этом мы не обладаем данными о сравнении данной комбинации со стандартными режимами химиотерапии.

Рак шейки матки

Опять возвращается волна дискуссий по поводу адъювантной терапии при раке шейки матки. Коллеги из Китая продемонстрировали данные крупного исследования III фазы, в которое включались больные раком шейки матки IB1-IIA2 с наличием факторов риска неблагоприятного прогноза: метастазы в л/у, вовлечение параметриев, позитивный край резекции опухоли или инвазия стромы [11]. В исследование включено 1080 больных, которые рандомизировались в три группы: 1) ЛТ на малый таз, СОД 50 Гр; 2) ЛТ на малый таз, СОД 50 Гр и радиомодификация цисплатином 30-40 мг/м2, 5 введений еженедельно; 3) 2 курса ХТ паклитаксел и цисплатин, затем ЛТ на малый таз, СОД 50 Гр, после окончания ЛТ еще 2 курса ХТ по прежней схеме («сэндвич-режим»). Группы были сопоставимы практически по всем факторам, кроме одного: в группу только ЛТ странным образом попало меньше больных с метастатическим поражением л/у (18,3%), тогда как в группах ХЛТ и «сэндвич» режима – 30,1% и 29,7% соответственно. Только 62,3% больных смогли окончить ХЛТ и 73,4% – весь запланированный объем в режиме «сэндвич», самостоятельная ЛТ – 98,8%. Авторы показали, что в группе высокого риска (при наличии метастазов в лимфатические узлы, вовлечения параметриев и положительных краев резекции) достоверным преимуществом обладал «сэндвич режим», тогда как ЛТ и ХЛТ имели схожие результаты: 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 81,8%, 68,8% и 69,1% соответственно. В группе промежуточного риска (лимфоваскулярная инвазия и глубокая инвазия стромы) ХЛТ и режим «сэндвич» имеют схожие результаты, но достоверно лучше, чем одна ЛТ: 90,1%, 89% и 83,3% соответственно. Авторы также продемонстрировали, что частота отдаленных метастазов в группе высокого риска достоверно ниже при использовании режима «сэндвич», тогда как число локальных рецидивов было одинаково при использовании всех трех режимов. Учитывая спорные данные по использованию «сэндвич-режима» при раке шейки матки, эксперты ожидают результаты двух других крупных международных исследований NRG/GOG 263 и 724 для того, чтобы убедиться в целесообразности такого подхода.

Рак эндометрия

Всегда приятно наблюдать за совместной работой нескольких научных институтов. Примером такого сотрудничества является совместная работа 10 научных центров США для анализа своих данных по лечению рака эндометрия пембролизумабом совместно с ХТ карбоплатином и паклитакселом в первой линии [12]. В исследование включено 46 больных, нарушение в системе репарации ДНК (dMMR) наблюдалось у 20% пациенток. На терапию ответило значительное число больных – 33/43 (74,4%). Пациентки с dMMR не достигли медианы ВБП, для больных с отсутствием нарушений в системе репарации ДНК (pММR) медиана составила 9 мес. Полученные многообещающие данные позволили инициировать исследование III фазы по изучению в первой линии стандартной химиотерапии паклитакселом и карбоплатином в комбинации с пембролизумабом у больных раком эндометрия.

Подводя итоги, этот конгресс ASCO 2020 позволил нам уверенно оперировать больных с платиночувствительными рецидивами рака яичников, но при разумной продуманной селекции пациенток. Немного ослабили позиции HIPEC технологии. Все мощнее и сильнее укрепляются PARP-ингибиторы в лечении рака яичников. Доложены результаты исследований II фаз по изучению перспективных препаратов при лечении рецидивов рака яичников. Не сдает позиции адъювантная химиотерапия при лечении рака шейки матки. Иммунотерапия продолжает пускать корни в терапевтические подходы при раке шейки матки и эндометрия.

В заключение хочется отметить, что виртуальный режим конгресса удобен, не ухудшает восприятие научной мысли, которую хотят донести докладчики до аудитории. Но, безусловно, мы привыкли не только вкушать научные данные, но и чувствовать дух и энергетику ASCO. Побывав один раз, увидев масштаб и организацию этого мероприятия, проработанную до мелочей в течение многих лет, каждый год желаешь вернуться. Пробежаться по бесконечно длинному коридору McСormick Place между сессиями и переговорами, поддержать выступающих коллег с докладами и постерами, в перерыве между лекциями во время ланча постоять в очереди в Макдональдс, найти свой выход к автобусу по коридором первого этажа и в последний день, садясь в него, сказать: «До свидания МакКормик, до встречи в следующем году».

Список литературы:

  1. Du Bois A, Sehouli J, Vergote I, et al. Randomized phase III study to evaluate the impact of secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer: Final analysis of AGO DESKTOP III/ENGOT-ov20. JCO 38: 2020 (suppl. abstr. 6000).
  2. Zivanovich O, Chi D, Zhou Q, et al. A randomized phase II trial of secondary cytoreductive surgery (SCS) ± carboplatin hypertermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in patients with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer (ROC). JCO 38: 2020 (suppl. abstr. 5501).
  3. Poveda A, Floquet A, Ledermann J, et al. Final overall survival (OS) results from SOLO2/ENGOT-ov21: A phase III trial assessing maintenance olaparib in patients (pts) with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA mutation. JCO 38: 2020 (suppl. abstr. 6002).
  4. Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, et al. Olaparib tablet as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutations (SOLO2/ENGOT-OV21): A double-blind, randomized. Placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017; 18 (9): 1274-1284.
  5. Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer N Engl J Med. 2018; 379: 2495-2505.
  6. Tjokrowidjaja A, Lee CK, Friedlander M, et al. Concordance between CA-125 and RECIST progression in patients with germline BRCA-mitated platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer with a PARP inhibitor as maintenance therapy after response to chemotherapy. JCO 38: 2020 (suppl. abstr. 6014).
  7. Liu JF, Barry WT, Birrer M, et al. Overall survival and updated progression-free survival outcomes in a randomized phase II study of combination cediranib and olaparib versus olaparib in relapsed platinum-sensitive ovarian cancer. Ann Oncol. 2019; 30(4): 551-557.
  8. Liu JF, Brady MF, Matulonis UA, et al. A phase III study comparing single-agent olaparib or the combination of cediranib and olaparib to standard platinum-based chemotherapy in recurrent platinum-sensitive ovarian cancer (NRG Oncology GY004). JCO 38: 2020 (suppl. abstr. 6003).
  9. Mirza MR, Lundqvist EA, Birrer MJ, et al. Niraparib plus bevacizumab versus niraparib alone for platinum-sensitive recurrent ovarian cancer (NSGO-AVANOVA2/ENGOT-ov24): a randomised, phase 2, superiority trial. Lancet Oncol. 2019; 20 (10): 1409-1419.
  10. Mirza M, Nyvang G, Lund B, et al. Final survival analysis of NSGO-AVANOVA2/ENGOT-OV24: Combination of niraparib and bevacizumab versus niraparib alone as treatment of recurrent platinum-sensitive ovarian cancer – A randomized controlled chemotherapy-free study. JCO 38: 2020 (suppl. abstr. 6012).
  11. Huang H, Feng Y, Wan T, et al. Sequential chemoradiation versus radiation alone or concurrent chemoradiation in adjuvant treatment after redical hysterectomy foe stage IB1-IIA2 cervical cancer (STARS Study): A randomized, controlled, open label, phase III trial. JCO 38: 2020 (suppl. abstr. 6007).
  12. Pineda MJ, Schilder J, Hill DG, et al. A bid ten cancer research consortium phase II trial of pembrolizumab with carboplatin and paclitaxel for advanced or recurrent endometrial cancer. JCO 38: 2020 (suppl. abstr. 6022).