Новости онкологии

15.06.2020

ASCO20: Рак пищевода. Рак желудка. Рак поджелудочной железы. Рак печени

Трякин Алексей Александрович Трякин Алексей Александрович
МКНЦ им. А.С. Логинова, г. Москва
К31 Сити, г. Москва
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
Москва


Рак пищевода

Резектабельные стадии

После исследования CROSS предоперационная ХЛТ стала безоговорочно стандартным подходом в лечении рака пищевода II-III стадии. В то же время для аденокарцином пищевода (АП), являющихся превалирующим подтипом в странах Западной Европы и США, возможно применение и неоадъювантной/периоперационной химиотерапии (ХТ). Остается неизвестной и необходимость сочетания обоих обходов при АП. В постерном сообщении на ASCO 2020 исследователи из MSKCC (Нью-Йорк, США) ретроспективно сравнили эффективность индукционной ХТ режимами FOLFOX (n=73) или паклитаксел+карбоплатин (n=251) с последующей ХЛТ (в рамках исследования CALGB 80803) и пациентов, получивших только ХЛТ режимом CROSS (n=144). Наилучший показатель 2-летней безрецидивной выживаемости (БРВ) был достигнут в группе с индукционными 3 курсами FOLFOX (64%) по сравнению с индукционным паклитакселом и карбоплатином или без индукционной ХТ (2-летняя ОВ 45-40%) [1].

Другое исследование RTOG1010 было посвящено изучению необходимости добавления к ХТ трастузумаба при проведении предоперационной ХЛТ больным аденокарциномой пищевода c гиперэкспрессией HER2neu. 203 пациента были рандомизированы в группу ХЛТ (СОД 50 Гр) еженедельного паклитаксела и карбоплатина с или без добавления трастузумаба. Применение трастузумаба, к сожалению, не увеличило ни частоту рCR (27-29%), ни БРВ и общую выживаемость (ОВ) [2].

Местнораспространенный рак пищевода

Несмотря на успехи тримодального подхода в лечении рака пищевода, ряд пациентов не могут быть подвергнуты хирургическому лечению вследствие распространенности опухолевого процесса или сопутствующей патологии. В таких ситуациях единственным вариантом радикального лечения является самостоятельная ХЛТ с включением цисплатина/фторурацила или еженедельного паклитаксела и карбоплатина. Из Китая на ASCO 2020 были представлены два рандомизированных исследования, посвященные поиску оптимального режима ХТ при проведении одновременной ХЛТ плоскоклеточного рака пищевода. В первом из них сравнивались режимы XELOX, PF (цисплатин+фторурацил) и монотерапия капецитабином [3]. Наименее токсичным, как и следовало ожидать, оказался капецитабин, но и выживаемость в этой группе была с недостоверной тенденцией к ухудшению. В другом исследовании сравнивались комбинации паклитаксел+карбоплатин, паклитаксел+цисплатин и паклитаксел+фторурацил [4]. Показатели эффективности у всех режимов были схожи, однако наименее токсичным был режим паклитаксел + карбоплатин.

Паллиативная терапия

Дисфагия – наиболее частый симптом рака пищевода. В настоящее время существуют различные подходы к ее устранению у пациентов с распространенными стадиями, наиболее эффективными являются стентирование и лучевая терапия (дистанционная или брахитерапия). Исследователи из Великобритании сравнили у пациентов с метастатическим раком пищевода эффективность одного стентирования или стентирования с последующей дистанционной лучевой терапией (20 Гр за 5 фракций или 30 Гр за 10 фракций). Оказалось, что добавление лучевой терапии не улучшало отдаленные показатели контроля дисфагии, качества жизни и общей выживаемости, но приводило к практически двукратному снижению частоты кровотечений из опухоли [5].

Моя интерпретация результатов

Предоперационная ХЛТ на основе еженедельного паклитаксела и карбоплатина остается стандартным подходом в лечении плоскоклеточного рака пищевода II-III стадии. Необходимость проведения неоадъювантной ХТ перед ХЛТ остается недоказанной, однако я обычно применяю 3-4 курса химиотерапии mDCF (каждые 2 недели) или 2-3 курса DCF (каждые 3 недели) с целью уменьшения выраженности дисфагии, улучшения нутритивного статуса пациента, выигрыша во времени для планирования и организации последующей ХЛТ.

При аденокарциномах пищевода в ситуациях, когда выполнение R0-резекции не вызывает сомнения, мой предпочтительный подход – проведение периоперационной химиотерапии режимом FLOT (у ослабленных больных возможна замена его на FOLFOX). При большей распространенности первичной опухоли (тесное прилежание к магистральным сосудам, бронхам или трахеи) после индукционной химиотерапии (4 курса FLOT или FOLFOX) я рекомендую проведение ХЛТ режимом CROSS.

У пациентов с распространенным раком пищевода с дисфагией стандартным подходом остается стентирование. Однако в ситуациях, когда в дальнейшем планируется проведение радикального лечения с включением лучевой терапии самостоятельно или предоперационно, постановка стента не рекомендуется, так как повышает частоту осложнений при проведении ХЛТ. В таких ситуациях оправдана постановка микрогастростомы, выполнение аргоно-плазменной коагуляции, проведение неоадъювантной ХТ.


Рак желудка

Резектабельные стадии

Периоперационная ХТ комбинацией FLOT является стандартом лечения операбельного рака желудка, и текущие исследования направлены на попытку улучшения результатов комбинированного лечения посредством добавления новых препаратов к режиму FLOT. В рандомизированном исследовании II/III фазы PETRARCA изучалось добавление к FLOT трастузумаба и пертузумаба (4 курса до и после операции с последующими 9 курсами трастузумаба и пертузумаба) у пациентов с гиперэкспрессией HER2neu. На ASCO 2020 были представлены результаты первого этапа (II фаза, 81 пациент), задачей которого было увеличение частоты pCR на ≥13% [6]. Таргетная терапия повысила токсичность режима, главным образом, за счет диареи (3-4 ст. с 5% до 41%). Исследование оказалось позитивным: частота pCR выросла с 12% до 35%, отмечена тенденция к повышению БРВ (HR 0,57; 95% ДИ 0,278-1,139).

Другое рандомизированное исследование II/III фазы RAMSES/FLOT7 изучало добавление рамуцирумаба к периоперационному режиму FLOT [7]. Основной задачей исследования было повышение частоты «выраженного лечебного патоморфоза». Высокая послеоперационная летальность пациентов с опухолями пищеводно-желудочного перехода в группе рамуцирумаба привела к изменению протокола и исключению этих пациентов из набора и последующего анализа. Рамуцирумаб не увеличил частоту лечебных патоморфозов, однако отмечалось достоверное повышение частоты R0-резекций (с 83% до 97%) и уменьшение частоты pN+ (с 61% до 50%).

Метастатический рак

После опубликования результатов исследования RAINBOW стандартным подходом второй линии терапии стала комбинация еженедельного паклитаксела с рамуцирумабом. В последние годы другой таксан – доцетаксел – все чаще применяется у пациентов в периоперационной или терапии первой линии, что поднимает вопрос об обоснованности использования паклитаксела после прогрессирования на доцетакселе. На ASCO 2020 было доложено исследование RAMIRIS (n=111), в котором в качестве второй линии терапии сравнивались две комбинации с включением рамуцирумаба – FOLFIRI и еженедельный паклитаксел. Оказалось, что у пациентов, ранее получавших таксаны, режим с FOLFIRI удвоил частоту объективного ответа (с 11% до 22%) и ВДП (с 2,1 до 4,6 мес.) [8].

Стандартным подходом в первой линии терапии пациентов с гиперэкспрессией HER2neu являются двойные комбинации на основе производных платины и фторпиримидинов с трастузумабом. Продолжение трастузумаба во второй линии терапии оказалось неэффективным, по-видимому, по причине потери гиперэкспрессии HER2neu у большинства пациентов после прогрессирования на трастузумабе. Не улучшило результаты и использование других анти-HER2 препаратов, таких как лапатиниб, пертузумаб и TD-M1. В связи с этим вдвойне впечатляющими выглядят результаты исследования DESTINY-Gastric01. Больные HER2-позитивным раком желудка, получившие ранее не менее двух линий терапии, были рандомизированы на трастузумаб дерукстекан (конъюгат трастузумаба и цитостатика) или терапию по выбору исследователя (иринотекан или паклитаксел). Новый препарат достоверно увеличил частоту объективного ответа (с 12% до 42,9%), ВДП (с 3,5 до 5,6 мес.) и ОВ (с 8,4 до 12,5 мес.) [9]. Основной токсичностью были пульмониты, развившиеся у 9,6% пациентов.

Моя интерпретация результатов

Периоперационная терапия FLOT продолжает оставаться стандартным режимом в программе комбинированного лечения. В случае гиперэкспрессии HER2neu я добавляю трастузумаб только на предоперационном этапе, учитывая повышение частоты объективного ответа и низкую токсичность.

Возможность комбинации рамуцирумаба с режимом FOLFIRI является эффективным подходом у пациентов, ранее получавших доцетаксел. У пациентов, плохо переносящих фторпиримидины, возможно использование иринотекана в комбинации с рамуцирумабом. Появление нового препарата трастузумаба дерукстекана значительно расширяет наши возможности в лечении рецидивов HER2-позитивного рака желудка.


Рак поджелудочной железы

В лечении резектабельного рака поджелудочной железы стандартным подходом является выполнение хирургического вмешательства с последующей адъювантной химиотерапией режимами (в порядке убывания эффективности) FOLFORINOX, GemCap, гемцитабином и капецитабином. Однако плохая переносимость адъювантной терапии, низкий процент ее начинающих после операции (около 50%) и тот факт, что частота нерадикальных вмешательств «резектабельного» рака достигает 40-60%, требуют применения лекарственной терапии неоадъювантно. В 2019 году исследование Prep-02/JSAP-05 показало, что проведение двух курсов неоадъювантной химиотерапии гемцитабином и S1 достоверно улучшило ОВ по сравнению с аналогичной адъювантной химиотерапией.

Исследование SWOG S1505 (n=102), доложенное на ASCO 2020, поставило задачей сравнение двух режимов в качестве периоперационной терапии (12 недель терапии до и после операции) – FOLFIRINOX и гемцитабин+наб-паклитаксел. Эффективность (2-летняя ОВ) режимов оказалась схожей, 85% смогли завершить предоперационный этап, 72% были прооперированы [10].

Другое рандомизированное исследование ESPAC-5F включило 90 больных погранично резектабельным раком поджелудочной железы, получивших 8 недель неоадъювантной ХТ (FOLFIRINOX или GemCap), ХЛТ или сразу хирургическое лечение. Всем пациентам после операции была запланирована адъювантная ХТ. Неоадъювантная терапия не увеличила частоту R0/1 резекций, но достоверно улучшила ОВ по сравнению с хирургией на первом этапе (1-годичная ОВ 42% против 77%). В группе ХЛТ показатели ОВ уступали неоадъювантной ХТ [11].

Моя интерпретация результатов

Для планирования лечения локализованного рака поджелудочной железы крайне важна грамотная оценка распространенности процесса радиологом и хирургом (разграничение на резектабельный, погранично резектабельный, нерезектабельный процесс) и последующего планирования лечения. При резектабельном и погранично резектабельном раке мой подход – проведение на первом этапе неоадъювантной химиотерапии. ЛТ, по-видимому, не имеет особого места в лечении локализованного рака поджелудочной железы. Точно ответить на этот вопрос должно рандомизированное исследование Alliance A021501, сравнивающее у больных погранично резектабельным раком предоперационную ХТ FOLFIRINOX ± ЛТ.


Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР)

Локализованный ГЦР

В лечении местнораспространенного ГЦР важную роль занимает метод химиоэмболизации печеночной артерии (ХЭПА). Наряду с классическим вариантом ХЭПА на основе липиодола в последнее время все активнее применяется методика с DEB, где большая селективность достигается за счет применения микросфер с химиопрепаратом. Ранее проведенные исследования и их метаанализ показали схожую или лучшую эффективность и переносимость DEB. Противоположные результаты были представлены на ASCO 2020 из Японии, где в рандомизированном исследовании PRESIDENT 200 пациентов получали селективную ХЭПА с эпирубицином и липиодолом или DEB. Частота «постэмболизационного синдрома» была выше в группе с липиодолом, однако и частота полных клинических ответов возросла более чем в два раза (с 28% до 75%) [12].

Метастатический ГЦР

Сразу два исследования на ASCO 2020 представили результаты, способные изменить подходы к выбору терапии первой линии. В первом из них, выполненном в Китае (n=668), в качестве первой линии сравнивались новый мультикиназный препарат донафениб и сорафениб. У 90% больных этиологическим фактором был гепатит В. Донафениб продемонстрировал лучшую переносимость, схожую частоту объективного ответа (2,7% vs 4,6%) и повысил ОВ (10,3 vs. 12,1 мес.) [13]. В другом исследовании Ib фазы, изучавшем комбинацию ленватиниба и пембролизумаба, приняло участие 100 пациентов, ранее не получавших системную терапию. Комбинация показала высокую эффективность, превышающую показатели лучшего на сегодняшний день режима атезолизумаб + бевацизумаб: частота объективного ответа составила 36%, медиана ВБП – 8,6 мес., медиана ОВ – 22,0 мес. [14].

Моя интерпретация результатов

С целью ХЭПА возможно применение обеих методик – с липиодолом и микросферами. Последние ассоциируются с лучшей переносимостью и, по-видимому, с большей эффективностью. Для оценки отдаленной эффективности обоих подходов необходимо дождаться результатов анализа выживаемости исследования PRESIDENT. Арсенал активных препаратов и комбинаций в лечении ГЦР стремительно расширяется. Препарат донафениб уже вряд ли займет лидирующие позиции по причине низкой частоты объективного ответа и необходимости проведения проверочного исследования на некитайской популяции больных. Высокая эффективность комбинации ленватиниба с пембролизумабом требует подтверждения в текущем исследовании III фазы. А до его завершения режимом выбора продолжает оставаться атезолизумаб с бевацизумабом.

Список литературы:

  1. Carr R, Hsu M, Tan KS, et al. PET-directed chemoradiation (CRT) with induction FOLFOX compared to induction carboplatin/paclitaxel (CP) in patients with locally advanced esophageal adenocarcinoma (EA). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4554).
  2. Safran H, Winter KA, Wigle DA, et al. Trastuzumab with trimodality treatment for esophageal adenocarcinoma with HER2 overexpression: NRG Oncology/RTOG 1010. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4500).
  3. Jia R, Shan T, Wan L, et al. X versus XELOX versus PF in definitive concurrent chemoradiotherapy (DCRT) for local advanced squamous esophageal cancer (ESCC): Update from a multicenter, open-label, randomized III trial, CRTCOESC trial. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4531).
  4. Ai D, Ye J, Chen Y, et al. Final results of a phase III randomized trial of comparison of three paclitaxel-based regimens concurrent with radiotherapy for patients with local advanced esophageal squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4564).
  5. Byrne AT, Adamson D, Porter C, et al. Radiotherapy after esophageal cancer stenting (ROCS): A pragmatic randomized controlled trial evaluating the role of palliative radiotherapy in maintaining swallow. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4569).
  6. Hofheinz RD, Haag GM, Ettrich TJ, et al. Perioperative trastuzumab and pertuzumab in combination with FLOT versus FLOT alone for HER2-positive resectable esophagogastric adenocarcinoma: Final results of the PETRARCA multicenter randomized phase II trial of the AIO. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4502).
  7. Al-Batran SE, Hofheinz RD, Schmalenberg H, et al. Perioperative ramucirumab in combination with FLOT versus FLOT alone for resectable esophagogastric adenocarcinoma (RAMSES/FLOT7): Results of the phase II-portion – A multicenter, randomized phase II/III trial of the German AIO and Italian GOIM. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4501).
  8. Lorenzen S, Thuss-Patience PC, Pauligk C, et al. FOLFIRI plus ramucirumab versus paclitaxel plus ramucirumab as second-line therapy for patients with advanced or metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with or without prior docetaxel: Results from the phase II RAMIRIS Study of the AIO. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4514).
  9. Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: A randomized, phase II, multicenter, open-label study (DESTINY-Gastric01). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4513).
  10. Sohal D, Duong MT, Ahmad SA, et al. SWOG S1505: Results of perioperative chemotherapy (peri-op CTx) with mfolfirinox versus gemcitabine/nab-paclitaxel (Gem/nabP) for resectable pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4504).
  11. Ghaneh P, Palmer DH, Cicconi S, et al. ESPAC-5F: Four-arm, prospective, multicenter, international randomized phase II trial of immediate surgery compared with neoadjuvant gemcitabine plus capecitabine or FOLFIRINOX or CRT in patients with borderline resectable pancreatic cancer. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4505).
  12. Ikeda M, Inaba Y, Tanaka T, et al. A prospective randomized controlled trial of selective TACE using drug-eluting beads loaded with epirubicin versus selective conventional transarterial chemoembolization using epirubicin-lipiodol for HCC: The JIVROSG-1302 PRESIDENT study. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4518).
  13. Bi F, Qin S, Gu D, et al. Donafenib versus sorafenib as first-line therapy in advanced hepatocellular carcinoma: An open-label, randomized, multicenter phase II/III trial. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4506).
  14. Zhu AX, Finn RS, Ikeda M, et al. A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4519).