15.06.2020
Рак пищевода
Резектабельные стадии
После исследования CROSS предоперационная ХЛТ стала безоговорочно стандартным подходом в лечении рака пищевода II-III стадии. В то же время для аденокарцином пищевода (АП), являющихся превалирующим подтипом в странах Западной Европы и США, возможно применение и неоадъювантной/периоперационной химиотерапии (ХТ). Остается неизвестной и необходимость сочетания обоих обходов при АП. В постерном сообщении на ASCO 2020 исследователи из MSKCC (Нью-Йорк, США) ретроспективно сравнили эффективность индукционной ХТ режимами FOLFOX (n=73) или паклитаксел+карбоплатин (n=251) с последующей ХЛТ (в рамках исследования CALGB 80803) и пациентов, получивших только ХЛТ режимом CROSS (n=144). Наилучший показатель 2-летней безрецидивной выживаемости (БРВ) был достигнут в группе с индукционными 3 курсами FOLFOX (64%) по сравнению с индукционным паклитакселом и карбоплатином или без индукционной ХТ (2-летняя ОВ 45-40%) [1].
Другое исследование RTOG1010 было посвящено изучению необходимости добавления к ХТ трастузумаба при проведении предоперационной ХЛТ больным аденокарциномой пищевода c гиперэкспрессией HER2neu. 203 пациента были рандомизированы в группу ХЛТ (СОД 50 Гр) еженедельного паклитаксела и карбоплатина с или без добавления трастузумаба. Применение трастузумаба, к сожалению, не увеличило ни частоту рCR (27-29%), ни БРВ и общую выживаемость (ОВ) [2].
Местнораспространенный рак пищевода
Несмотря на успехи тримодального подхода в лечении рака пищевода, ряд пациентов не могут быть подвергнуты хирургическому лечению вследствие распространенности опухолевого процесса или сопутствующей патологии. В таких ситуациях единственным вариантом радикального лечения является самостоятельная ХЛТ с включением цисплатина/фторурацила или еженедельного паклитаксела и карбоплатина. Из Китая на ASCO 2020 были представлены два рандомизированных исследования, посвященные поиску оптимального режима ХТ при проведении одновременной ХЛТ плоскоклеточного рака пищевода. В первом из них сравнивались режимы XELOX, PF (цисплатин+фторурацил) и монотерапия капецитабином [3]. Наименее токсичным, как и следовало ожидать, оказался капецитабин, но и выживаемость в этой группе была с недостоверной тенденцией к ухудшению. В другом исследовании сравнивались комбинации паклитаксел+карбоплатин, паклитаксел+цисплатин и паклитаксел+фторурацил [4]. Показатели эффективности у всех режимов были схожи, однако наименее токсичным был режим паклитаксел + карбоплатин.
Паллиативная терапия
Дисфагия – наиболее частый симптом рака пищевода. В настоящее время существуют различные подходы к ее устранению у пациентов с распространенными стадиями, наиболее эффективными являются стентирование и лучевая терапия (дистанционная или брахитерапия). Исследователи из Великобритании сравнили у пациентов с метастатическим раком пищевода эффективность одного стентирования или стентирования с последующей дистанционной лучевой терапией (20 Гр за 5 фракций или 30 Гр за 10 фракций). Оказалось, что добавление лучевой терапии не улучшало отдаленные показатели контроля дисфагии, качества жизни и общей выживаемости, но приводило к практически двукратному снижению частоты кровотечений из опухоли [5].
Моя интерпретация результатов
Предоперационная ХЛТ на основе еженедельного паклитаксела и карбоплатина остается стандартным подходом в лечении плоскоклеточного рака пищевода II-III стадии. Необходимость проведения неоадъювантной ХТ перед ХЛТ остается недоказанной, однако я обычно применяю 3-4 курса химиотерапии mDCF (каждые 2 недели) или 2-3 курса DCF (каждые 3 недели) с целью уменьшения выраженности дисфагии, улучшения нутритивного статуса пациента, выигрыша во времени для планирования и организации последующей ХЛТ.
При аденокарциномах пищевода в ситуациях, когда выполнение R0-резекции не вызывает сомнения, мой предпочтительный подход – проведение периоперационной химиотерапии режимом FLOT (у ослабленных больных возможна замена его на FOLFOX). При большей распространенности первичной опухоли (тесное прилежание к магистральным сосудам, бронхам или трахеи) после индукционной химиотерапии (4 курса FLOT или FOLFOX) я рекомендую проведение ХЛТ режимом CROSS.
У пациентов с распространенным раком пищевода с дисфагией стандартным подходом остается стентирование. Однако в ситуациях, когда в дальнейшем планируется проведение радикального лечения с включением лучевой терапии самостоятельно или предоперационно, постановка стента не рекомендуется, так как повышает частоту осложнений при проведении ХЛТ. В таких ситуациях оправдана постановка микрогастростомы, выполнение аргоно-плазменной коагуляции, проведение неоадъювантной ХТ.
Рак желудка
Резектабельные стадии
Периоперационная ХТ комбинацией FLOT является стандартом лечения операбельного рака желудка, и текущие исследования направлены на попытку улучшения результатов комбинированного лечения посредством добавления новых препаратов к режиму FLOT. В рандомизированном исследовании II/III фазы PETRARCA изучалось добавление к FLOT трастузумаба и пертузумаба (4 курса до и после операции с последующими 9 курсами трастузумаба и пертузумаба) у пациентов с гиперэкспрессией HER2neu. На ASCO 2020 были представлены результаты первого этапа (II фаза, 81 пациент), задачей которого было увеличение частоты pCR на ≥13% [6]. Таргетная терапия повысила токсичность режима, главным образом, за счет диареи (3-4 ст. с 5% до 41%). Исследование оказалось позитивным: частота pCR выросла с 12% до 35%, отмечена тенденция к повышению БРВ (HR 0,57; 95% ДИ 0,278-1,139).
Другое рандомизированное исследование II/III фазы RAMSES/FLOT7 изучало добавление рамуцирумаба к периоперационному режиму FLOT [7]. Основной задачей исследования было повышение частоты «выраженного лечебного патоморфоза». Высокая послеоперационная летальность пациентов с опухолями пищеводно-желудочного перехода в группе рамуцирумаба привела к изменению протокола и исключению этих пациентов из набора и последующего анализа. Рамуцирумаб не увеличил частоту лечебных патоморфозов, однако отмечалось достоверное повышение частоты R0-резекций (с 83% до 97%) и уменьшение частоты pN+ (с 61% до 50%).
Метастатический рак
После опубликования результатов исследования RAINBOW стандартным подходом второй линии терапии стала комбинация еженедельного паклитаксела с рамуцирумабом. В последние годы другой таксан – доцетаксел – все чаще применяется у пациентов в периоперационной или терапии первой линии, что поднимает вопрос об обоснованности использования паклитаксела после прогрессирования на доцетакселе. На ASCO 2020 было доложено исследование RAMIRIS (n=111), в котором в качестве второй линии терапии сравнивались две комбинации с включением рамуцирумаба – FOLFIRI и еженедельный паклитаксел. Оказалось, что у пациентов, ранее получавших таксаны, режим с FOLFIRI удвоил частоту объективного ответа (с 11% до 22%) и ВДП (с 2,1 до 4,6 мес.) [8].
Стандартным подходом в первой линии терапии пациентов с гиперэкспрессией HER2neu являются двойные комбинации на основе производных платины и фторпиримидинов с трастузумабом. Продолжение трастузумаба во второй линии терапии оказалось неэффективным, по-видимому, по причине потери гиперэкспрессии HER2neu у большинства пациентов после прогрессирования на трастузумабе. Не улучшило результаты и использование других анти-HER2 препаратов, таких как лапатиниб, пертузумаб и TD-M1. В связи с этим вдвойне впечатляющими выглядят результаты исследования DESTINY-Gastric01. Больные HER2-позитивным раком желудка, получившие ранее не менее двух линий терапии, были рандомизированы на трастузумаб дерукстекан (конъюгат трастузумаба и цитостатика) или терапию по выбору исследователя (иринотекан или паклитаксел). Новый препарат достоверно увеличил частоту объективного ответа (с 12% до 42,9%), ВДП (с 3,5 до 5,6 мес.) и ОВ (с 8,4 до 12,5 мес.) [9]. Основной токсичностью были пульмониты, развившиеся у 9,6% пациентов.
Моя интерпретация результатов
Периоперационная терапия FLOT продолжает оставаться стандартным режимом в программе комбинированного лечения. В случае гиперэкспрессии HER2neu я добавляю трастузумаб только на предоперационном этапе, учитывая повышение частоты объективного ответа и низкую токсичность.
Возможность комбинации рамуцирумаба с режимом FOLFIRI является эффективным подходом у пациентов, ранее получавших доцетаксел. У пациентов, плохо переносящих фторпиримидины, возможно использование иринотекана в комбинации с рамуцирумабом. Появление нового препарата трастузумаба дерукстекана значительно расширяет наши возможности в лечении рецидивов HER2-позитивного рака желудка.
Рак поджелудочной железы
В лечении резектабельного рака поджелудочной железы стандартным подходом является выполнение хирургического вмешательства с последующей адъювантной химиотерапией режимами (в порядке убывания эффективности) FOLFORINOX, GemCap, гемцитабином и капецитабином. Однако плохая переносимость адъювантной терапии, низкий процент ее начинающих после операции (около 50%) и тот факт, что частота нерадикальных вмешательств «резектабельного» рака достигает 40-60%, требуют применения лекарственной терапии неоадъювантно. В 2019 году исследование Prep-02/JSAP-05 показало, что проведение двух курсов неоадъювантной химиотерапии гемцитабином и S1 достоверно улучшило ОВ по сравнению с аналогичной адъювантной химиотерапией.
Исследование SWOG S1505 (n=102), доложенное на ASCO 2020, поставило задачей сравнение двух режимов в качестве периоперационной терапии (12 недель терапии до и после операции) – FOLFIRINOX и гемцитабин+наб-паклитаксел. Эффективность (2-летняя ОВ) режимов оказалась схожей, 85% смогли завершить предоперационный этап, 72% были прооперированы [10].
Другое рандомизированное исследование ESPAC-5F включило 90 больных погранично резектабельным раком поджелудочной железы, получивших 8 недель неоадъювантной ХТ (FOLFIRINOX или GemCap), ХЛТ или сразу хирургическое лечение. Всем пациентам после операции была запланирована адъювантная ХТ. Неоадъювантная терапия не увеличила частоту R0/1 резекций, но достоверно улучшила ОВ по сравнению с хирургией на первом этапе (1-годичная ОВ 42% против 77%). В группе ХЛТ показатели ОВ уступали неоадъювантной ХТ [11].
Моя интерпретация результатов
Для планирования лечения локализованного рака поджелудочной железы крайне важна грамотная оценка распространенности процесса радиологом и хирургом (разграничение на резектабельный, погранично резектабельный, нерезектабельный процесс) и последующего планирования лечения. При резектабельном и погранично резектабельном раке мой подход – проведение на первом этапе неоадъювантной химиотерапии. ЛТ, по-видимому, не имеет особого места в лечении локализованного рака поджелудочной железы. Точно ответить на этот вопрос должно рандомизированное исследование Alliance A021501, сравнивающее у больных погранично резектабельным раком предоперационную ХТ FOLFIRINOX ± ЛТ.
Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР)
Локализованный ГЦР
В лечении местнораспространенного ГЦР важную роль занимает метод химиоэмболизации печеночной артерии (ХЭПА). Наряду с классическим вариантом ХЭПА на основе липиодола в последнее время все активнее применяется методика с DEB, где большая селективность достигается за счет применения микросфер с химиопрепаратом. Ранее проведенные исследования и их метаанализ показали схожую или лучшую эффективность и переносимость DEB. Противоположные результаты были представлены на ASCO 2020 из Японии, где в рандомизированном исследовании PRESIDENT 200 пациентов получали селективную ХЭПА с эпирубицином и липиодолом или DEB. Частота «постэмболизационного синдрома» была выше в группе с липиодолом, однако и частота полных клинических ответов возросла более чем в два раза (с 28% до 75%) [12].
Метастатический ГЦР
Сразу два исследования на ASCO 2020 представили результаты, способные изменить подходы к выбору терапии первой линии. В первом из них, выполненном в Китае (n=668), в качестве первой линии сравнивались новый мультикиназный препарат донафениб и сорафениб. У 90% больных этиологическим фактором был гепатит В. Донафениб продемонстрировал лучшую переносимость, схожую частоту объективного ответа (2,7% vs 4,6%) и повысил ОВ (10,3 vs. 12,1 мес.) [13]. В другом исследовании Ib фазы, изучавшем комбинацию ленватиниба и пембролизумаба, приняло участие 100 пациентов, ранее не получавших системную терапию. Комбинация показала высокую эффективность, превышающую показатели лучшего на сегодняшний день режима атезолизумаб + бевацизумаб: частота объективного ответа составила 36%, медиана ВБП – 8,6 мес., медиана ОВ – 22,0 мес. [14].
Моя интерпретация результатов
С целью ХЭПА возможно применение обеих методик – с липиодолом и микросферами. Последние ассоциируются с лучшей переносимостью и, по-видимому, с большей эффективностью. Для оценки отдаленной эффективности обоих подходов необходимо дождаться результатов анализа выживаемости исследования PRESIDENT. Арсенал активных препаратов и комбинаций в лечении ГЦР стремительно расширяется. Препарат донафениб уже вряд ли займет лидирующие позиции по причине низкой частоты объективного ответа и необходимости проведения проверочного исследования на некитайской популяции больных. Высокая эффективность комбинации ленватиниба с пембролизумабом требует подтверждения в текущем исследовании III фазы. А до его завершения режимом выбора продолжает оставаться атезолизумаб с бевацизумабом.
Список литературы:
