Новости онкологии

08.06.2020

ASCO20: Исследование ADAURA демонстрирует высокую эффективность адъювантной терапии осимертинибом

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) характеризуется ранним метастазированием после радикальных оперативных вмешательств: 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет для IB стадии – 55%, для II – 38% и 24% для III [1]. Это свидетельствует о необходимости проведения системной адъювантной терапии. Современная адъювантная химиотерапия платиновыми дуплетами обладает низкой эффективностью, увеличивая 5-летнюю общую выживаемость лишь на 5%. Это не вызывает удивления, зная более чем скромные результаты химиотерапии при лечении НМРЛ на стадии метастатического процесса.

Прошло почти 15 лет после того, как была отмечена высокая результативность ингибиторов тирозинкиназы у больных метастатическим НМРЛ с наличием активирующей мутации гена EGFR. Три поколения препаратов этой группы стали стандартной первой линией системной терапии, увеличив продолжительность жизни с 8-10 месяцев до 24-36 месяцев. Результаты назначения ингибиторов тирозинкиназы в качестве адъювантной терапии у больных НМРЛ с наличием активирующей мутацией гена были не столь оптимистичны. В исследовании II фазы SELECT, изучавшем назначение ингибитора первого поколения эрлотиниба, и в исследовании ADJUVANT, сравнивающем адъювантное назначение гефитиниба с химиотерапией цисплатином и винорелбином, были получены убедительные свидетельства об увеличении медианы времени до прогрессирования [2, 3]. В обоих исследованиях длительность приема препаратов составляла 2 года. В исследовании SELECT 2- и 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 88% и 56%, 5-летняя общая выживаемость – 56%, что существенно лучше исторических данных. Однако это исследование было нерандомизированным, включало большое количество больных IA стадии и скорее демонстрирует перспективность назначения ингибиторов тирозинкиназы, чем их реальную пользу. В исследовании ADJUVANT, несмотря на существенное увеличение продолжительности медианы времени до прогрессирования, при более длительном наблюдении отмечалось существенное увеличение частоты прогрессирования после отмены приема гефитиниба, и разница в 3-летней безрецидивной выживаемости составила всего 7% (34% в группе гефитиниба и 26% в группе химиотерапии). Эти результаты скорее свидетельствуют о способности гефитиниба отодвигать по времени развитие рецидива, чем о его способности достигать излечения. Эти неубедительные данные не позволяли рекомендовать ингибиторы тирозинкиназы первых поколений в качестве адъювантной терапии операбельных больных НМРЛ.

Осимертиниб является представителем третьего поколения ингибиторов тирозинкиназы, способным блокировать активность EGFR как в случае появления активирующей мутации в 19 и 21 экзонах, так и при возникновении мутации резистентности к ингибиторам первого второго поколения – T790M. В исследовании FLAURA осимертиниб у больных с метастатическим процессом продемонстрировал достоверный выигрыш в увеличении медианы времени до прогрессирования и общей выживаемости в сравнении с назначением гефитиниба или эрлотиниба. В связи с этим логичным выглядит изучение эффективности осимертиниба в качестве адъювантной терапии у больных операбельным НМРЛ.

ADAURA – это рандомизированное двойное-слепое исследование, в котором сравнивали эффективность осимертиниба и наблюдения за больными НМРЛ [4]. Включались больные IB-IIIА стадиями НМРЛ с активирующими мутациями (ex19del или L858R) после радикальной операции и окончания адъювантной химиотерапии, если она проводилась. Интервал между выполнением операции и включением в протокол не должен был превышать 10 недель для больных без адъювантной терапии и не более 26 недель от момента окончания адъювантной терапии. Рандомизация проводилась с учетом стратификационных факторов: стадия (IA vs II vs IIIA), мутация (ex19del vs L858R) и раса (европеоидная vs азиатская). Больные в группе осимертиниба принимали препарат в дозе 80 мг внутрь ежедневно в течение 3 лет. Первичной конечной точкой была безрецидивная выживаемость в группе больных II-IIIA стадий, вторичными были безрецидивная и общая выживаемость для всех включенных больных, токсичность и качество жизни.

Исследование было расслеплено решением независимого комитета, мониторирующего исследование, в связи с высокой эффективностью в группе осимертиниба. На момент расслепления все запланированные больные были включены в исследование и прослежены не менее 1 года от момента рандомизации.

В исследование было включено 682 больных медианой возраста 63 года, преимущественно женщины (70%), азиаты (64%), с распределением по стадиям: IB – 31%, II – 34%, IIIA – 35%, из которых 56% получали адъювантную химиотерапию с включением цисплатина. Медиана времени до прогрессирования больных II-IIIA стадий составила 20,4 мес. в группе наблюдения и не достигнута в группе осимертиниба, 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 28% и 80%, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 83% (HR=0,17; p<0,0001). Показатель 3-летней безрецидивной выживаемости (рис. 1) для всех больных составил 79% и 41% соответственно со снижением относительного риска прогрессирования на 79% (HR=0,21; p<0,0001). Выигрыш от назначения осимертиниба наблюдался во всех анализируемых подгруппах и не зависел от предшествующего проведения адъювантной химиотерапии и стадии. Снижение относительного риска прогрессирования при IB стадии составило 50%, при II – 83%, IIIA – 88%. Данные по общей выживаемости не могут быть представлены, так как на момент анализа умер 1 пациент в группе осимертиниба и 3 в группе наблюдения.

Безрецидивная выживаемость всех включенных в исследование пациентов

Рисунок 1. Безрецидивная выживаемость всех включенных в исследование пациентов.

Лечение осимертинибом сопровождалось умеренной токсичностью: частота осложнений 3-4 степени, обусловленных препаратом, составила 10%. Основными проявлениями токсичности преимущественно 1-2 степени были диарея (46%), паронихий (25%), кожная сыпь (26%). Отмена препарата в связи с токсичностью проведена у 11% больных, в исследовании не отмечено летальных исходов, обусловленных токсичностью.

Выдающиеся результаты были причиной расслепления больных в исследовании, в связи с чем мы, вероятно, не получим сравнительные данные по общей выживаемости. Более длительное наблюдение позволит получить показатель 5-летней общей выживаемости в группе осимертиниба и оценить, что происходит с больными после отмены приема препарата. Но уже сегодня столь большой и длительный выигрыш в безрецидивной выживаемости послужит основанием рекомендовать осимертиниб в качестве адъювантной терапии у больных НМРЛ IB-IIIA стадиями c мутацией гена EGFR после выполнения радикальной операции.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, мутация гена EGFR, адъювантная терапия, гефитиниб, осимертиниб.

Источники:

  1. AJCC cancer staging manual, 7th edn., Springer, 2010.
  2. Pennell NA, Neal JW, Chaft JE, et al. SELECT: A phase II trial of аdjuvant erlotinib in patients with resected epidermal growth factor receptor-mutant non-small-cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology. 2019; 37: 97-104.
  3. Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, et al: Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): A randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018; 19: 139-148.
  4. Herbst RS, Tsubol M, John T, et al. Osimertinib as adjuvant therapy in patients with stage IB-IIIA EGFR mutation positive NSCLC after complete tumor resection: ADAURA. ASCO 2020, abstract LBA5.