Новости онкологии

01.06.2020

ASCO20: Достижения в терапии почечно-клеточного рака

Тимофеев Илья Валерьевич Тимофеев Илья Валерьевич
Главный редактор Газеты RUSSCO и сайта RosOncoWeb,
директор Бюро по изучению рака почки,
член правления Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
Москва


Традиционно на конгрессе ASCO демонстрируются главные события в лечении почечно-клеточного рака (ПКР). В этом году было представлено более 70 устных и постерных докладов по результатам исследований в этой области. В настоящем обзоре приводятся наиболее значимые исследования, которые были отобраны Оргкомитетом к освещению на устной сессии.

Рак почки с генетическими и молекулярными изменениями

Одним из наиболее сложных для выбора лечения вариантов является ПКР, ассоциированный с генетическими и молекулярными изменениями, что зачастую определяется гистологическим подтипом. Сложность заключается в том, что опухоль имеет, как правило, агрессивное течение, и крупных исследований в силу редкой встречаемости патологии не проводилось. Поэтому результаты трех исследований у больных с редкими типами ПКР на ASCO20 вызвали интерес и были отобраны к докладам.

В первом сообщении были представлены результаты рандомизированного исследования 3 фазы SAVOIR [1], в котором пациенты с папиллярным MET-положительным ПКР получали ингибитор MET саволитиниб или ингибитор VEGFR сунитиниб как препарат сравнения. В связи с тем, что набор пациентов проводился крайне медленно, исследование было остановлено преждевременно. Всего было скринировано 254 пациента, у 60 больных определялись изменения в MET, из них 33 и 27 больных получили терапию саволитинибом и сунитинибом соответственно. Главным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП), медиана которой составила 7,0 мес. в группе саволитиниба и 5,6 мес. в группе сунитиниба. Несмотря на отсутствие статистических различий в ВБП (HR=0,71; P=0,313), саволитиниб снижал риск смерти по сравнению с сунитинибом (медиана – не достигнута и 13,2 мес. в этих группах, HR=0,51). Частота объективных ответов также была в абсолютных цифрах лучше в группе саволитиниба – 27% против 7% в группе сунитиниба. Лечение МЕТ-ингибитором сопровождалось токсичностью 3 степени и выше у 42% больных, у половины из которых предполагалась связь с терапией (24%). Исследователи сделали вывод, что препарат продемонстрировал удовлетворительную эффективность и должен быть доизучен.

Другой разновидностью папиллярного ПКР является рак, ассоциированный с наследственным лейомиоматозом, в основе которого лежат изменения в гене фумарат гидратазы. Генетические изменения приводят к активности HIF. В свою очередь фактор гипоксии активирует пути VEGF и EGFR. Авторы исследования 2 фазы предположили, что комбинация бевацизумаба и эрлотиниба – блокаторов соответствующих мишеней – способна повлиять на этот патогенетический механизм [2]. Исследование включало 2 когорты больных – с наследственным лейомиоматозом и папиллярным ПКР (N=43) и только со спорадическим папиллярным ПКР (N=40). Большинство (67,5%) больных не получали ранее лекарственную терапию. Всем пациентам назначались бевацизумаб (10 мг/кг, каждые 2 недели) и эрлотиниб (150 мг, ежедневно). Первичной конечной точкой была частота объективных ответов. В общей когорте была зафиксирована беспрецедентная частота – 54,2% (2,4% полных ответов). В группе наследственного лейомиоматоза частота повысилась до 72,1% (4,7% полных ответов). Следует отметить, что сокращение опухолевой массы наблюдалось в 95% случаев. В группе спорадического ПКР 35% больных ответили на терапию. Ответ развивался быстро – через 2 месяца, и длился долго (медиана – 19,3 мес. и 17,5 мес. при лейомиоматозе и спорадическом раке соответственно). Комбинация была эффективна вне зависимости от предшествующего лечения и факторов прогноза по критериям IMDC, что привело к выразительным цифрам медианы ВБП – 21,1 мес. у пациентов с наследственным синдромом и 8,8 мес. у больных спорадическим ПКР. Нежелательные явления ≥3 степени были выявлены в 49% случаев. Таким образом, на сегодня это самое крупное исследование, свидетельствующее об эффективности и умеренной токсичности комбинации бевацизумаба и эрлотиниба у больных метастатическим папиллярным ПКР, как с наследственным лейомиоматозом, так и со спорадическим раком.

Еще одной причиной гипоксии в клетке является мутация в гене VHL через активацию фактора HIF-2α. У пациентов с наследственной болезнью фон Гипелля-Линдау происходит инактивация VHL и развитие светлоклеточного ПКР, а также гемангиобластом, нейроэндокринных опухолей и других образований. В исследовании 2 фазы изучалась эффективность и токсичность ингибитора HIF-2α с кодовым названием MK-6482 у пациентов с метастатическим ПКР как следствие болезни VHL [3]. 61 больной получал препарат в дозе 120 мг перорально ежедневно. Частота объективных ответов была главным критерием в исследовании и составила 27,9%, при этом 89,6% больных имели сокращение опухолевой массы. Медиана продолжительности ответа не была достигнута, 95% больных до сих пор остаются на терапии. Наиболее частым «таргетным» нежелательным явлением была анемия (89,6%). Таким образом, результаты подтверждают эффективность ингибитора HIF-2α в этой сложной группе пациентов.

Иммуноонкология – новые сведения

Новые данные, описывающие эффективность различных иммуноонкологических подходов, были показаны как в устной, так и в постерной сессиях. Если говорить о первой линии терапии метастатического светлоклеточного ПКР, то в настоящее время наибольший успех имели 3 исследования, выводы которых привели к одобрению FDA комбинаций пембролизумаба/акситиниба, ниволумаба/ипилимумаба и авелумаба/акситиниба.

На ASCO20 авторы представили анализ обновленных результатов исследования KEYNOTE-426, полученных в группе пембролизумаба/акситиниба и в группе сунитиниба при минимальном сроке наблюдения 23 месяца [4]. Медиана общей выживаемости (ОВ) так и не была достигнута в группе комбинации, при этом достоверные преимущества в ее пользу сохранялись (HR=0,68; P<0,001). В общей когорте пациентов 2-летняя ОВ составила 74% при использовании пембролизумаба/акситиниба и 68% – сунитиниба. 2-летняя ВБП была 38% и 27% соответственно (HR=0,71). Частота объективных ответов увеличилась во времени. 60,2% больных имели ответы на лечение комбинацией и 39,9% – сунитинибом. Важно отметить, что у 8,8% больных пембролизумаб и акситиниб приводили к полным ответам. У пациентов с благоприятным прогнозом согласно критериям IMDC 2-летняя ОВ, 2-летняя ВБП и частота ответов в группе комбинации и группе сунитиниба составили 85% и 88%, 45% и 35%, 69,6% и 50,4% соответственно. Частота полных ответов была 11% и 6%. У пациентов с промежуточным и неблагоприятным прогнозом 2-летняя ОВ, 2-летняя ВБП и частота ответов в группе комбинации и группе сунитиниба были 69% и 56%, 34% и 23%, 55,8% и 35,2%, а частота полных ответов – 8% и 2%. Глубина ответа влияла на ОВ, особенно при терапии сунитинибом, для которого наиболее выраженные ответы коррелировали с долгой продолжительностью жизни. Токсичность 3 степени и выше в группах была приблизительно такой же, как и при первом анализе (66,9% и 62,4%). Исследователи отмечают, что комбинация пембролизумаба и акситиниба продолжает демонстрировать эффективность во времени.

Комбинация ниволумаба и ипилимумаба является признанным стандартом терапии первой линии больных ПКР с промежуточным и плохим прогнозом. Авторы исследования 2 фазы OMNIVORE предположили, что добавление ингибитора CTLA-4 в первой линии может потребоваться не всем пациентам [5]. Кроме того, оптимальная продолжительность поддерживающей терапии ниволумабом у ответивших больных также неизвестна. В своем исследовании с адаптивным дизайном они оценили эффективность последовательного добавления двух доз ипилимумаба у пациентов, не ответивших сразу на терапию только ниволумабом, а также продолжительность лечения ниволумабом у ответивших больных. Все пациенты (N=83) на первом этапе получили ниволумаб в течение 6 месяцев с последующими оценкой ответа и принятием решения. Большинство пациентов имело благоприятный статус по шкале ECOG, светлоклеточный ПКР, промежуточный/плохой прогноз согласно модели IMDC. Половина пациентов не получали ранее лекарственное лечение. Через 6 месяцев индукционная терапия ниволумабом привела к подтвержденному частичному ответу у 14% больных (12/83; 17% (7/42) у нелеченных пациентов, 12% (5/41) у получавших терапию). Этим пациентам терапия ниволумабом была приостановлена, и у 45% больше не возобновлялась в течение года, так как ответ сохранялся. Из 57 (69%) пациентов, которым было добавлено 2 дозы ипилимумаба, у двух, ранее имевших прогрессирование болезни на монотерапии ниволумабом, развился частичный ответ (4%). Однако 40% больных имели прогрессирование болезни при добавлении ипилимумаба. 18-месячная ОВ составила 79%. Нежелательные явления 3-4 степени, связанные с лечением, имели место в 7% случаев при индукции ниволумабом и в 23% при последующем добавлении ипилимумаба. Исследователи считают, что в настоящее время рекомендовать описанную стратегию в рутинной практике преждевременно. Отсроченное добавление ипилимумаба привело к появлению ответа лишь у 4% больных, также в исследовании не было полных ответов, развитие которых хорошо известно при одновременном использовании комбинации ниволумаба и ипилимумаба. Несмотря на возможность пациентов иметь продолжающийся ответ после индукции ниволумабом, в половине случаев пришлось возобновлять терапию.

В очень похожем исследовании 2 фазы HCRN GU16-260 звучат более оптимистичные выводы [6]. 123 пациента всех прогностических групп (благоприятный прогноз – 25%, промежуточный – 65%, плохой – 10%) получили в первой линии монотерапию ниволумабом в дозе 240 мг каждые 2 недели (6 доз), затем 360 мг каждые 3 недели (4 дозы) с последующим продолжением 480 мг каждые 4 недели до прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности. Частота объективных ответов составила 31,7%, в том числе полный ответ – 5,7% (13,3% в группе благоприятного прогноза). Медиана длительности ответа была 19,3 мес., медиана ВБП – 8,3 мес. У больных с благоприятным прогнозом медиана ВБП увеличивалась до 19,3 мес. 65 больных с прогрессированием или стабилизацией болезни на монотерапии ниволумабом подлежали терапии ипилимумабом (1 мг/кг каждые 3 недели, 4 дозы) с продолжением поддерживающей терапии ниволумабом (3 мг/кг каждые 2 недели). Однако 31 больной не смог быть переведен на эту терапию из-за иммуноопосредованных нежелательных явлений, симптомного прогрессирования болезни или начала другого лечения. Добавление ипилимумаба привело к развитию ответа (все частичные) у 13,3% пациентов и стабилизации болезни у 23,3%, частота нежелательных явлений ≥3 составила 40%. 81% больных были живы на момент последней оценки. Исследователи заключают, что монотерапия ниволумабом может использоваться у некоторых пациентов, например, при потенциальной непереносимости ипилимумаба или ингибиторов тирозинкиназы в первой линии, а также у пациентов с благоприятным прогнозом. Тем не менее, комбинация ниволумаба и ипилимумаба остается наиболее предпочтительной из-за высокой частоты объективных ответов, в том числе полных, более долгих ответов и продолжительной ВБП.

Насколько комбинация ниволумаба и ипилимумаба может быть эффективной у пациентов с прогрессированием на предшествующем лечении ингибиторами контрольных точек? Ответ на этот вопрос был получен в исследовании 2 фазы FRACTION-RCC, в котором 46 больных с прогрессированием на ингибиторах CTLA-4, PD-1, PD-L1, LAG-3 получили комбинацию ниволумаба и ипилимумаба в стандартном режиме [7]. Также в 80% случаев пациенты ранее получали ингибиторы тирозинкиназы. Частота объективных ответов, которая была первичной конечной точкой, составила 15,2%, контроль над болезнью был достигнут у 52,2% пациентов. Медиана ВБП была 16,1 мес. 28% больных отметили нежелательные явления 3-4 степени токсичности, чаще всего наблюдалась диарея (9%). Только у трех больных понадобилось прервать терапию из-за токсичности. Проф. Toni Choueiri заключил, что хотя эффективность ниволумаба и ипилимумаба при прогрессировании на терапии ингибиторами контрольных точек не была столь же успешной, как это наблюдалось у пациентов, не получавших лечение в исследовании CheckMate 214, эти результаты помогают заполнить пробел в данных относительно последовательной терапии. В целом, исследование FRACTION-RCC предлагает новую эффективную стратегию оценки методов лечения в иммуноонкологии у серьезно предлеченных пациентов с метастатическим ПКР.

И, наконец, еще одно исследование, оценивающее эффективность последовательной терапии при прогрессировании на ингибиторах контрольных точек, было представлено доктором Lee и соавторами [8]. В нем 104 пациента с прогрессированием болезни на анти-PD-1/PD-L1/CTLA-4 терапии получили комбинацию пембролизумаба (200 мг, каждые 3 недели) и ленватиниба (20 мг, ежедневно). 62% больных имели ранее 2 и более линии терапии, 37% – ниволумаб+ипилимумаб, 65% – дополнительно таргетный препарат. Позитивный статус PD-L1 был выявлен в 42%. Частота объективных ответов по критериям irRECIST и RECIST составила 55% и 52% соответственно. Наименьшая частота была зафиксирована после комбинации ниволумаба и ипилимумаба (47%), наибольшая – после ингибиторов PD-1/PD-L1 и таргетного препарата в анамнезе (59%). Длительность ответов в общей группе описывалась медианой 12 месяцев. Медиана ВБП составила 11,7 мес. при оценке по критериям irRECIST и 11,3 мес. – по стандартным критериям RECIST. Однолетняя ОВ была 77%. В 15% случаев пациенты прекратили терапию из-за токсичности. Несмотря на удовлетворительные результаты последовательной терапии, авторы сообщили, что комбинация пемролизумаба и ленватиниба продолжит изучаться в первой линии терапии метастатического светлоклеточного ПКР в исследовании 3 фазы. Также они подчеркнули, что различий в оценке ответа и ВБП по иммунологическим и стандартным критериям RECIST не существует.

Источники:

  1. Choueiri TK, Heng D, Lee JL, et al. SAVOIR: A phase III study of savolitinib versus sunitinib in pts with MET-driven papillary renal cell carcinoma (PRCC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5002).
  2. Srinivasan R, Gurram S, Harthy MA, et al. Results from a phase II study of bevacizumab and erlotinib in subjects with advanced hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRCC) or sporadic papillary renal cell cancer. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5004).
  3. Jonasch E, Donskov F, Iliopoulos O, et al. Phase II study of the oral HIF-2α inhibitor MK-6482 for Von Hippel-Lindau disease-associated renal cell carcinoma. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5003).
  4. Plimack E, Rini B, Stus V, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib as first-line therapy for advanced renal cell carcinoma (RCC): Updated analysis of KEYNOTE-426. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5001).
  5. McKay R, Xie W, McGregor B, et al. Optimized management of nivolumab (Nivo) and ipilimumab (Ipi) in advanced renal cell carcinoma (RCC): A response-based phase II study (OMNIVORE). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5005).
  6. Atkins M, Jegede O, Haas N, et al. Phase II study of nivolumab and salvage nivolumab + ipilimumab in treatment-naïve patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (RCC) (HCRN GU16-260). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5006).
  7. Choueiri TK, Kluger HM, George S, et al. FRACTION-RCC: Innovative, high-throughput assessment of nivolumab + ipilimumab for treatment-refractory advanced renal cell carcinoma (aRCC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5007).
  8. Lee С, Shah AY, Hsieh JJ, et al. Phase II trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) for disease progression after PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitor (ICI) in metastatic clear cell renal cell carcinoma (mccRCC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5008).