RU EN
Интернет-портал Российского общества клинической онкологии

Новости онкологии

01.06.2020

ASCO20: Достижения в терапии почечно-клеточного рака

Тимофеев Илья Валерьевич
Тимофеев Илья Валерьевич
Директор Бюро по изучению рака (Россия), член Международного комитета ASCO (США), член научного комитета Колледжа Европейской Школы Онкологии (ESCO)

Традиционно на конгрессе ASCO демонстрируются главные события в лечении почечно-клеточного рака (ПКР). В этом году было представлено более 70 устных и постерных докладов по результатам исследований в этой области. В настоящем обзоре приводятся наиболее значимые исследования, которые были отобраны Оргкомитетом к освещению на устной сессии.

Рак почки с генетическими и молекулярными изменениями

Одним из наиболее сложных для выбора лечения вариантов является ПКР, ассоциированный с генетическими и молекулярными изменениями, что зачастую определяется гистологическим подтипом. Сложность заключается в том, что опухоль имеет, как правило, агрессивное течение, и крупных исследований в силу редкой встречаемости патологии не проводилось. Поэтому результаты трех исследований у больных с редкими типами ПКР на ASCO20 вызвали интерес и были отобраны к докладам.

В первом сообщении были представлены результаты рандомизированного исследования 3 фазы SAVOIR [1], в котором пациенты с папиллярным MET-положительным ПКР получали ингибитор MET саволитиниб или ингибитор VEGFR сунитиниб как препарат сравнения. В связи с тем, что набор пациентов проводился крайне медленно, исследование было остановлено преждевременно. Всего было скринировано 254 пациента, у 60 больных определялись изменения в MET, из них 33 и 27 больных получили терапию саволитинибом и сунитинибом соответственно. Главным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП), медиана которой составила 7,0 мес. в группе саволитиниба и 5,6 мес. в группе сунитиниба. Несмотря на отсутствие статистических различий в ВБП (HR=0,71; P=0,313), саволитиниб снижал риск смерти по сравнению с сунитинибом (медиана – не достигнута и 13,2 мес. в этих группах, HR=0,51). Частота объективных ответов также была в абсолютных цифрах лучше в группе саволитиниба – 27% против 7% в группе сунитиниба. Лечение МЕТ-ингибитором сопровождалось токсичностью 3 степени и выше у 42% больных, у половины из которых предполагалась связь с терапией (24%). Исследователи сделали вывод, что препарат продемонстрировал удовлетворительную эффективность и должен быть доизучен.

Другой разновидностью папиллярного ПКР является рак, ассоциированный с наследственным лейомиоматозом, в основе которого лежат изменения в гене фумарат гидратазы. Генетические изменения приводят к активности HIF. В свою очередь фактор гипоксии активирует пути VEGF и EGFR. Авторы исследования 2 фазы предположили, что комбинация бевацизумаба и эрлотиниба – блокаторов соответствующих мишеней – способна повлиять на этот патогенетический механизм [2]. Исследование включало 2 когорты больных – с наследственным лейомиоматозом и папиллярным ПКР (N=43) и только со спорадическим папиллярным ПКР (N=40). Большинство (67,5%) больных не получали ранее лекарственную терапию. Всем пациентам назначались бевацизумаб (10 мг/кг, каждые 2 недели) и эрлотиниб (150 мг, ежедневно). Первичной конечной точкой была частота объективных ответов. В общей когорте была зафиксирована беспрецедентная частота – 54,2% (2,4% полных ответов). В группе наследственного лейомиоматоза частота повысилась до 72,1% (4,7% полных ответов). Следует отметить, что сокращение опухолевой массы наблюдалось в 95% случаев. В группе спорадического ПКР 35% больных ответили на терапию. Ответ развивался быстро – через 2 месяца, и длился долго (медиана – 19,3 мес. и 17,5 мес. при лейомиоматозе и спорадическом раке соответственно). Комбинация была эффективна вне зависимости от предшествующего лечения и факторов прогноза по критериям IMDC, что привело к выразительным цифрам медианы ВБП – 21,1 мес. у пациентов с наследственным синдромом и 8,8 мес. у больных спорадическим ПКР. Нежелательные явления ≥3 степени были выявлены в 49% случаев. Таким образом, на сегодня это самое крупное исследование, свидетельствующее об эффективности и умеренной токсичности комбинации бевацизумаба и эрлотиниба у больных метастатическим папиллярным ПКР, как с наследственным лейомиоматозом, так и со спорадическим раком.

Еще одной причиной гипоксии в клетке является мутация в гене VHL через активацию фактора HIF-2α. У пациентов с наследственной болезнью фон Гипелля-Линдау происходит инактивация VHL и развитие светлоклеточного ПКР, а также гемангиобластом, нейроэндокринных опухолей и других образований. В исследовании 2 фазы изучалась эффективность и токсичность ингибитора HIF-2α с кодовым названием MK-6482 у пациентов с метастатическим ПКР как следствие болезни VHL [3]. 61 больной получал препарат в дозе 120 мг перорально ежедневно. Частота объективных ответов была главным критерием в исследовании и составила 27,9%, при этом 89,6% больных имели сокращение опухолевой массы. Медиана продолжительности ответа не была достигнута, 95% больных до сих пор остаются на терапии. Наиболее частым «таргетным» нежелательным явлением была анемия (89,6%). Таким образом, результаты подтверждают эффективность ингибитора HIF-2α в этой сложной группе пациентов.

Иммуноонкология – новые сведения

Новые данные, описывающие эффективность различных иммуноонкологических подходов, были показаны как в устной, так и в постерной сессиях. Если говорить о первой линии терапии метастатического светлоклеточного ПКР, то в настоящее время наибольший успех имели 3 исследования, выводы которых привели к одобрению FDA комбинаций пембролизумаба/акситиниба, ниволумаба/ипилимумаба и авелумаба/акситиниба.

На ASCO20 авторы представили анализ обновленных результатов исследования KEYNOTE-426, полученных в группе пембролизумаба/акситиниба и в группе сунитиниба при минимальном сроке наблюдения 23 месяца [4]. Медиана общей выживаемости (ОВ) так и не была достигнута в группе комбинации, при этом достоверные преимущества в ее пользу сохранялись (HR=0,68; P<0,001). В общей когорте пациентов 2-летняя ОВ составила 74% при использовании пембролизумаба/акситиниба и 68% – сунитиниба. 2-летняя ВБП была 38% и 27% соответственно (HR=0,71). Частота объективных ответов увеличилась во времени. 60,2% больных имели ответы на лечение комбинацией и 39,9% – сунитинибом. Важно отметить, что у 8,8% больных пембролизумаб и акситиниб приводили к полным ответам. У пациентов с благоприятным прогнозом согласно критериям IMDC 2-летняя ОВ, 2-летняя ВБП и частота ответов в группе комбинации и группе сунитиниба составили 85% и 88%, 45% и 35%, 69,6% и 50,4% соответственно. Частота полных ответов была 11% и 6%. У пациентов с промежуточным и неблагоприятным прогнозом 2-летняя ОВ, 2-летняя ВБП и частота ответов в группе комбинации и группе сунитиниба были 69% и 56%, 34% и 23%, 55,8% и 35,2%, а частота полных ответов – 8% и 2%. Глубина ответа влияла на ОВ, особенно при терапии сунитинибом, для которого наиболее выраженные ответы коррелировали с долгой продолжительностью жизни. Токсичность 3 степени и выше в группах была приблизительно такой же, как и при первом анализе (66,9% и 62,4%). Исследователи отмечают, что комбинация пембролизумаба и акситиниба продолжает демонстрировать эффективность во времени.

Комбинация ниволумаба и ипилимумаба является признанным стандартом терапии первой линии больных ПКР с промежуточным и плохим прогнозом. Авторы исследования 2 фазы OMNIVORE предположили, что добавление ингибитора CTLA-4 в первой линии может потребоваться не всем пациентам [5]. Кроме того, оптимальная продолжительность поддерживающей терапии ниволумабом у ответивших больных также неизвестна. В своем исследовании с адаптивным дизайном они оценили эффективность последовательного добавления двух доз ипилимумаба у пациентов, не ответивших сразу на терапию только ниволумабом, а также продолжительность лечения ниволумабом у ответивших больных. Все пациенты (N=83) на первом этапе получили ниволумаб в течение 6 месяцев с последующими оценкой ответа и принятием решения. Большинство пациентов имело благоприятный статус по шкале ECOG, светлоклеточный ПКР, промежуточный/плохой прогноз согласно модели IMDC. Половина пациентов не получали ранее лекарственное лечение. Через 6 месяцев индукционная терапия ниволумабом привела к подтвержденному частичному ответу у 14% больных (12/83; 17% (7/42) у нелеченных пациентов, 12% (5/41) у получавших терапию). Этим пациентам терапия ниволумабом была приостановлена, и у 45% больше не возобновлялась в течение года, так как ответ сохранялся. Из 57 (69%) пациентов, которым было добавлено 2 дозы ипилимумаба, у двух, ранее имевших прогрессирование болезни на монотерапии ниволумабом, развился частичный ответ (4%). Однако 40% больных имели прогрессирование болезни при добавлении ипилимумаба. 18-месячная ОВ составила 79%. Нежелательные явления 3-4 степени, связанные с лечением, имели место в 7% случаев при индукции ниволумабом и в 23% при последующем добавлении ипилимумаба. Исследователи считают, что в настоящее время рекомендовать описанную стратегию в рутинной практике преждевременно. Отсроченное добавление ипилимумаба привело к появлению ответа лишь у 4% больных, также в исследовании не было полных ответов, развитие которых хорошо известно при одновременном использовании комбинации ниволумаба и ипилимумаба. Несмотря на возможность пациентов иметь продолжающийся ответ после индукции ниволумабом, в половине случаев пришлось возобновлять терапию.

В очень похожем исследовании 2 фазы HCRN GU16-260 звучат более оптимистичные выводы [6]. 123 пациента всех прогностических групп (благоприятный прогноз – 25%, промежуточный – 65%, плохой – 10%) получили в первой линии монотерапию ниволумабом в дозе 240 мг каждые 2 недели (6 доз), затем 360 мг каждые 3 недели (4 дозы) с последующим продолжением 480 мг каждые 4 недели до прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности. Частота объективных ответов составила 31,7%, в том числе полный ответ – 5,7% (13,3% в группе благоприятного прогноза). Медиана длительности ответа была 19,3 мес., медиана ВБП – 8,3 мес. У больных с благоприятным прогнозом медиана ВБП увеличивалась до 19,3 мес. 65 больных с прогрессированием или стабилизацией болезни на монотерапии ниволумабом подлежали терапии ипилимумабом (1 мг/кг каждые 3 недели, 4 дозы) с продолжением поддерживающей терапии ниволумабом (3 мг/кг каждые 2 недели). Однако 31 больной не смог быть переведен на эту терапию из-за иммуноопосредованных нежелательных явлений, симптомного прогрессирования болезни или начала другого лечения. Добавление ипилимумаба привело к развитию ответа (все частичные) у 13,3% пациентов и стабилизации болезни у 23,3%, частота нежелательных явлений ≥3 составила 40%. 81% больных были живы на момент последней оценки. Исследователи заключают, что монотерапия ниволумабом может использоваться у некоторых пациентов, например, при потенциальной непереносимости ипилимумаба или ингибиторов тирозинкиназы в первой линии, а также у пациентов с благоприятным прогнозом. Тем не менее, комбинация ниволумаба и ипилимумаба остается наиболее предпочтительной из-за высокой частоты объективных ответов, в том числе полных, более долгих ответов и продолжительной ВБП.

Насколько комбинация ниволумаба и ипилимумаба может быть эффективной у пациентов с прогрессированием на предшествующем лечении ингибиторами контрольных точек? Ответ на этот вопрос был получен в исследовании 2 фазы FRACTION-RCC, в котором 46 больных с прогрессированием на ингибиторах CTLA-4, PD-1, PD-L1, LAG-3 получили комбинацию ниволумаба и ипилимумаба в стандартном режиме [7]. Также в 80% случаев пациенты ранее получали ингибиторы тирозинкиназы. Частота объективных ответов, которая была первичной конечной точкой, составила 15,2%, контроль над болезнью был достигнут у 52,2% пациентов. Медиана ВБП была 16,1 мес. 28% больных отметили нежелательные явления 3-4 степени токсичности, чаще всего наблюдалась диарея (9%). Только у трех больных понадобилось прервать терапию из-за токсичности. Проф. Toni Choueiri заключил, что хотя эффективность ниволумаба и ипилимумаба при прогрессировании на терапии ингибиторами контрольных точек не была столь же успешной, как это наблюдалось у пациентов, не получавших лечение в исследовании CheckMate 214, эти результаты помогают заполнить пробел в данных относительно последовательной терапии. В целом, исследование FRACTION-RCC предлагает новую эффективную стратегию оценки методов лечения в иммуноонкологии у серьезно предлеченных пациентов с метастатическим ПКР.

И, наконец, еще одно исследование, оценивающее эффективность последовательной терапии при прогрессировании на ингибиторах контрольных точек, было представлено доктором Lee и соавторами [8]. В нем 104 пациента с прогрессированием болезни на анти-PD-1/PD-L1/CTLA-4 терапии получили комбинацию пембролизумаба (200 мг, каждые 3 недели) и ленватиниба (20 мг, ежедневно). 62% больных имели ранее 2 и более линии терапии, 37% – ниволумаб+ипилимумаб, 65% – дополнительно таргетный препарат. Позитивный статус PD-L1 был выявлен в 42%. Частота объективных ответов по критериям irRECIST и RECIST составила 55% и 52% соответственно. Наименьшая частота была зафиксирована после комбинации ниволумаба и ипилимумаба (47%), наибольшая – после ингибиторов PD-1/PD-L1 и таргетного препарата в анамнезе (59%). Длительность ответов в общей группе описывалась медианой 12 месяцев. Медиана ВБП составила 11,7 мес. при оценке по критериям irRECIST и 11,3 мес. – по стандартным критериям RECIST. Однолетняя ОВ была 77%. В 15% случаев пациенты прекратили терапию из-за токсичности. Несмотря на удовлетворительные результаты последовательной терапии, авторы сообщили, что комбинация пемролизумаба и ленватиниба продолжит изучаться в первой линии терапии метастатического светлоклеточного ПКР в исследовании 3 фазы. Также они подчеркнули, что различий в оценке ответа и ВБП по иммунологическим и стандартным критериям RECIST не существует.

Источники:

  1. Choueiri TK, Heng D, Lee JL, et al. SAVOIR: A phase III study of savolitinib versus sunitinib in pts with MET-driven papillary renal cell carcinoma (PRCC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5002).
  2. Srinivasan R, Gurram S, Harthy MA, et al. Results from a phase II study of bevacizumab and erlotinib in subjects with advanced hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRCC) or sporadic papillary renal cell cancer. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5004).
  3. Jonasch E, Donskov F, Iliopoulos O, et al. Phase II study of the oral HIF-2α inhibitor MK-6482 for Von Hippel-Lindau disease-associated renal cell carcinoma. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5003).
  4. Plimack E, Rini B, Stus V, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib as first-line therapy for advanced renal cell carcinoma (RCC): Updated analysis of KEYNOTE-426. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5001).
  5. McKay R, Xie W, McGregor B, et al. Optimized management of nivolumab (Nivo) and ipilimumab (Ipi) in advanced renal cell carcinoma (RCC): A response-based phase II study (OMNIVORE). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5005).
  6. Atkins M, Jegede O, Haas N, et al. Phase II study of nivolumab and salvage nivolumab + ipilimumab in treatment-naïve patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (RCC) (HCRN GU16-260). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5006).
  7. Choueiri TK, Kluger HM, George S, et al. FRACTION-RCC: Innovative, high-throughput assessment of nivolumab + ipilimumab for treatment-refractory advanced renal cell carcinoma (aRCC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5007).
  8. Lee С, Shah AY, Hsieh JJ, et al. Phase II trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) for disease progression after PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitor (ICI) in metastatic clear cell renal cell carcinoma (mccRCC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5008).