Новости онкологии

25.05.2020

Химиоиммунотерапия в качестве второй линии системной терапии немелкоклеточного рака легкого

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва


Появление моноклональных антител – ингибиторов контрольных точек иммунного ответа полностью изменило системную терапию немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Первоначально было показано, что препараты этой группы улучшают результаты второй линии системной терапии в сравнении с доцетакселом у больных НМРЛ с прогрессированием на фоне химиотерапии с включением производных платины. Следствием этого ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб были рекомендованы для проведения второй линии системной терапии НМРЛ, вытеснив в третью доцетаксел и пеметрексед. Далее пембролизумаб, ингибитор PD-1, в виде монотерапии у больных с высокой экспрессией PD-L1 или в комбинации с платиносодержащей терапией независимо от экспрессии PD-L1 стал стандартной первой линией системной терапии, продемонстрировав достоверное улучшение отдаленных результатов в сравнении с химиотерапией. Еще одной опцией системной терапии первой линии является комбинация атезолизумаба, ингибитора PD-L1, совместно с бевацизумабом и платиносодержащей химиотерапией у больных НМРЛ независимо от экспрессии PD-L1. Важным уроком применения моноклональных антител была демонстрация их синергичности с химиотерапией, особенно у больных с низкой экспрессией PD-L1 или ее отсутствием.

Рекомендация использования ингибиторов контрольных точек в первой линии химиотерапии уменьшает актуальность их применения во второй. Однако для многих стран, и Россия не является здесь исключением, потребуется длительный переходный период для того, чтобы обеспечить всех больных НМРЛ в первой линии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. И в этом случае опция их назначения во второй линии будет актуальной для тех больных, которые не получили эти препараты в первой. А раз так, актуальным является и попытка назначения комбинации моноклональных антител и химиотерапии в качестве второй линии. С этой позиции интерес представляют результаты исследования II фазы PROLUNG, в котором сравнили эффективность и токсичность доцетаксела и комбинации пембролизумуба и доцетаксела в качестве второй линии системной терапии НМРЛ [1].

В исследование включались пациенты с прогрессированием после ранее проведенной первой линии химиотерапии с включением производных платины независимо от уровня экспрессии PD-L1 и наличия активирующей мутации в гене EGFR. Больные были рандомизированы в группу доцетаксела 75 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов или в группу комбинации доцетаксела в той же дозе и пембролизумаба 200 мг каждые 3 недели с последующей поддержкой пембролизумабом после прекращения введения доцетаксела. Основным критерием эффективности была частота объективного ответа.

В исследование было включено 78 больных, из которых у 25 (32%) имелась мутация в гене EGFR, у 30 (38%) – экспрессия PD-L1 в опухоли, у 70 (90%) пациентов опухоль была представлена аденокарциномой. Частота объективного ответа составила 15,8% в группе доцетаксела и 42,5% в группе комбинации, медиана времени до прогрессирования – 3,9 мес. и 9,5 мес. соответственно. У больных c мутацией EGFR чаще наблюдали объективный ответ при назначении комбинации в сравнении с больными без мутации (58,3% и 37,5%), однако это сопровождалось более короткой медианой времени до прогрессирования (6,8 мес. и 9,5 мес.). Можно предположить, что у больных с мутацией EGFR выраженный противоопухолевый ответ короткой продолжительностью был обусловлен в первую очередь доцетакселом. При этом медиана продолжительности жизни у больных с мутацией существенно удлинялась при назначении комбинации в сравнении с одним доцетакселом (6,8 мес. и 3,9 мес. соответственно)

Добавление пембролизумаба не привело к значительному усилению токсичности. Наиболее часто при использовании комбинации и доцетаксела наблюдались слабость (65% и 63% соответственно), анемия (65% и 50%), тошнота (53% и 47%), диарея (48% и 50%) и нейтропения (40% и 40%). При назначении комбинации чаще наблюдали иммуноопосредованные побочные эффекты 1-2 степени: пневмонит (23% и 5% соответственно), гипотиреоз (28% и 3%).

Таблица 1. Результаты исследований PROLUNG и KEYNOTE 010 [1, 2].

  Частота объективного ответа Медиана времени
до прогрессирования
Исследование PROLUNG
Доцетаксел15,8%3,9 мес.
Доцетаксел + пембролизумаб42,5%9,5 мес.
   мутация EGFR+58,3%6,8 мес.
   мутация EGFR-37,5%9,5 мес.
Исследование KEYNOTE 010
Доцетаксел4,0 мес.
Пембролизумаб3,5 мес.

Авторы делают вывод, что назначение комбинации пембролизумаба и доцетаксела приводит к значительному улучшению результатов второй линии системной терапии в сравнении с доцетакселом. Увеличение частоты объективных ответов и продолжительности времени до прогрессирования наблюдается независимо от экспрессии PD-L1 и мутационного статуса гена EGFR и не сочетается с серьезным увеличением токсичности терапии. Следует признать наличие недостатков данного исследования. Сегодня стандартом проведения второй линии является назначение моноклональных антител – ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. Поэтому данное исследование не дает ответа на вопрос о преимуществе комбинации доцетаксела и пембролизумаба перед монотерапией пембролизумабом. Мы можем лишь косвенно сравнить по показателям времени до прогрессирования результаты исследования PROLUNG и исследования KEYNOTE 010, в котором оценивалась эффективность пембролизумаба и доцетаксела в качестве второй линии системной терапии [2]. В обоих исследованиях медиана времени до прогрессирования больных, получавших доцетаксел, была практически одинаковой, что косвенно указывает на схожесть прогностических параметров больных. При этом медиана времени до прогрессирования составила 9,5 мес. в группе больных, получавших комбинацию пембролизумаба и доцетаксела, в исследовании PROLUNG, и только 3,5 мес. в группе пембролизумаба исследования KEYNOTE 010. Это косвенно свидетельствует, что как в первой, так и во второй линии системной терапии наблюдается синергизм от совместного назначения химиотерапии и моноклональных антител – ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. Еще одним недостатком исследования PROLUNG является преимущественное включение больных с аденокарциномой легких, что не позволило оценить эффективность комбинации доцетаксела и пембролизумаба при плоскоклеточном варианте опухоли. Хотя, вряд ли мы можем ожидать существенную разницу в результатах в зависимости от гистологии опухоли.

Таким образом, результаты исследования PROLUNG свидетельствуют о возможном существенном выигрыше в результатах второй линии системной терапии НМРЛ при использовании комбинации моноклонального антитела – ингибиторов контрольных точек иммунного ответа и возможности использования данного подхода в клинической практике. Только надо помнить, что оформлять использование комбинации надо через заключение врачебной комиссии, пока это не будет внесено в клинические рекомендации.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, пембролизумаб, доцетаксел.

Литература:

  1. Arrieta O, Barrón F, Ramírez-Tirado LA, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab Plus Docetaxel vs Docetaxel Alone in Patients With Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung CancerThe PROLUNG Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online: April 9, 2020.
  2. Herbst RS, Baas P, Kim DW, Felip E, Perez-Gracia JL, Han JY, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016; 387: 1540-50. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01281-7.