Новости онкологии

25.05.2020

Химиоиммунотерапия в качестве второй линии системной терапии немелкоклеточного рака легкого

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Появление моноклональных антител – ингибиторов контрольных точек иммунного ответа полностью изменило системную терапию немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Первоначально было показано, что препараты этой группы улучшают результаты второй линии системной терапии в сравнении с доцетакселом у больных НМРЛ с прогрессированием на фоне химиотерапии с включением производных платины. Следствием этого ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб были рекомендованы для проведения второй линии системной терапии НМРЛ, вытеснив в третью доцетаксел и пеметрексед. Далее пембролизумаб, ингибитор PD-1, в виде монотерапии у больных с высокой экспрессией PD-L1 или в комбинации с платиносодержащей терапией независимо от экспрессии PD-L1 стал стандартной первой линией системной терапии, продемонстрировав достоверное улучшение отдаленных результатов в сравнении с химиотерапией. Еще одной опцией системной терапии первой линии является комбинация атезолизумаба, ингибитора PD-L1, совместно с бевацизумабом и платиносодержащей химиотерапией у больных НМРЛ независимо от экспрессии PD-L1. Важным уроком применения моноклональных антител была демонстрация их синергичности с химиотерапией, особенно у больных с низкой экспрессией PD-L1 или ее отсутствием.

Рекомендация использования ингибиторов контрольных точек в первой линии химиотерапии уменьшает актуальность их применения во второй. Однако для многих стран, и Россия не является здесь исключением, потребуется длительный переходный период для того, чтобы обеспечить всех больных НМРЛ в первой линии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. И в этом случае опция их назначения во второй линии будет актуальной для тех больных, которые не получили эти препараты в первой. А раз так, актуальным является и попытка назначения комбинации моноклональных антител и химиотерапии в качестве второй линии. С этой позиции интерес представляют результаты исследования II фазы PROLUNG, в котором сравнили эффективность и токсичность доцетаксела и комбинации пембролизумуба и доцетаксела в качестве второй линии системной терапии НМРЛ [1].

В исследование включались пациенты с прогрессированием после ранее проведенной первой линии химиотерапии с включением производных платины независимо от уровня экспрессии PD-L1 и наличия активирующей мутации в гене EGFR. Больные были рандомизированы в группу доцетаксела 75 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов или в группу комбинации доцетаксела в той же дозе и пембролизумаба 200 мг каждые 3 недели с последующей поддержкой пембролизумабом после прекращения введения доцетаксела. Основным критерием эффективности была частота объективного ответа.

В исследование было включено 78 больных, из которых у 25 (32%) имелась мутация в гене EGFR, у 30 (38%) – экспрессия PD-L1 в опухоли, у 70 (90%) пациентов опухоль была представлена аденокарциномой. Частота объективного ответа составила 15,8% в группе доцетаксела и 42,5% в группе комбинации, медиана времени до прогрессирования – 3,9 мес. и 9,5 мес. соответственно. У больных c мутацией EGFR чаще наблюдали объективный ответ при назначении комбинации в сравнении с больными без мутации (58,3% и 37,5%), однако это сопровождалось более короткой медианой времени до прогрессирования (6,8 мес. и 9,5 мес.). Можно предположить, что у больных с мутацией EGFR выраженный противоопухолевый ответ короткой продолжительностью был обусловлен в первую очередь доцетакселом. При этом медиана продолжительности жизни у больных с мутацией существенно удлинялась при назначении комбинации в сравнении с одним доцетакселом (6,8 мес. и 3,9 мес. соответственно)

Добавление пембролизумаба не привело к значительному усилению токсичности. Наиболее часто при использовании комбинации и доцетаксела наблюдались слабость (65% и 63% соответственно), анемия (65% и 50%), тошнота (53% и 47%), диарея (48% и 50%) и нейтропения (40% и 40%). При назначении комбинации чаще наблюдали иммуноопосредованные побочные эффекты 1-2 степени: пневмонит (23% и 5% соответственно), гипотиреоз (28% и 3%).

Таблица 1. Результаты исследований PROLUNG и KEYNOTE 010 [1, 2].

  Частота объективного ответа Медиана времени
до прогрессирования
Исследование PROLUNG
Доцетаксел15,8%3,9 мес.
Доцетаксел + пембролизумаб42,5%9,5 мес.
   мутация EGFR+58,3%6,8 мес.
   мутация EGFR-37,5%9,5 мес.
Исследование KEYNOTE 010
Доцетаксел4,0 мес.
Пембролизумаб3,5 мес.

Авторы делают вывод, что назначение комбинации пембролизумаба и доцетаксела приводит к значительному улучшению результатов второй линии системной терапии в сравнении с доцетакселом. Увеличение частоты объективных ответов и продолжительности времени до прогрессирования наблюдается независимо от экспрессии PD-L1 и мутационного статуса гена EGFR и не сочетается с серьезным увеличением токсичности терапии. Следует признать наличие недостатков данного исследования. Сегодня стандартом проведения второй линии является назначение моноклональных антител – ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. Поэтому данное исследование не дает ответа на вопрос о преимуществе комбинации доцетаксела и пембролизумаба перед монотерапией пембролизумабом. Мы можем лишь косвенно сравнить по показателям времени до прогрессирования результаты исследования PROLUNG и исследования KEYNOTE 010, в котором оценивалась эффективность пембролизумаба и доцетаксела в качестве второй линии системной терапии [2]. В обоих исследованиях медиана времени до прогрессирования больных, получавших доцетаксел, была практически одинаковой, что косвенно указывает на схожесть прогностических параметров больных. При этом медиана времени до прогрессирования составила 9,5 мес. в группе больных, получавших комбинацию пембролизумаба и доцетаксела, в исследовании PROLUNG, и только 3,5 мес. в группе пембролизумаба исследования KEYNOTE 010. Это косвенно свидетельствует, что как в первой, так и во второй линии системной терапии наблюдается синергизм от совместного назначения химиотерапии и моноклональных антител – ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. Еще одним недостатком исследования PROLUNG является преимущественное включение больных с аденокарциномой легких, что не позволило оценить эффективность комбинации доцетаксела и пембролизумаба при плоскоклеточном варианте опухоли. Хотя, вряд ли мы можем ожидать существенную разницу в результатах в зависимости от гистологии опухоли.

Таким образом, результаты исследования PROLUNG свидетельствуют о возможном существенном выигрыше в результатах второй линии системной терапии НМРЛ при использовании комбинации моноклонального антитела – ингибиторов контрольных точек иммунного ответа и возможности использования данного подхода в клинической практике. Только надо помнить, что оформлять использование комбинации надо через заключение врачебной комиссии, пока это не будет внесено в клинические рекомендации.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, пембролизумаб, доцетаксел.

Литература:

  1. Arrieta O, Barrón F, Ramírez-Tirado LA, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab Plus Docetaxel vs Docetaxel Alone in Patients With Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung CancerThe PROLUNG Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online: April 9, 2020.
  2. Herbst RS, Baas P, Kim DW, Felip E, Perez-Gracia JL, Han JY, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016; 387: 1540-50. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01281-7.