Новости онкологии

28.04.2020

Высокая эффективность PARP-ингибитора талазопариба предоперационно у больных раком молочной железы с герминальной мутацией BRCA1/2

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Таргетная терапия обладает способностью индуцировать выраженный противоопухолевый эффект при наличии в опухоли мишени для препарата. Однако этот эффект редко бывает полным, резидуальная масса опухолевых клеток благодаря тем или иным механизмом резистентности быстро возобновляет рост и обуславливает прогрессирование болезни. Поэтому большинство таргетных препаратов используется для лечения метастатической болезни и не показано для проведения системной терапии у операбельных больных.

PARP-ингибиторы – новый класс таргетных препаратов, нарушающих репарацию однонитевых разрывов ДНК. Это приводит к увеличению двухнитиевых разрывов, для инициации репарации которых требуются белки BRCA1 и 2. В случае мутации генов BRCA1/2, предрасполагающей к развитию рака молочной железы, яичников, поджелудочной железы и простаты, эти белки утрачивают способность восстанавливать двухнитиевые разрывы, что приводит к остановке клеточного деления и гибели опухолевой клетки. PARP-ингибиторы олапариб и талозапариб продемонстрировали большую эффективность по сравнению с химиотерапией у больных с метастатическим раком молочной железы и наличием мутации генов BRCA1/2 и были разрешены для клинического применения.

В данном исследовании оценена эффективность и токсичность предоперационной монотерапии талозапарибом у больных раком молочной железы I-III стадий с наличием герминальной мутации генов BRCA1/2. В исследование было включено 20 больных, которым на первом этапе выполняли биопсию для определения фенотипа и исключения больных с HER-2 позитивным раком. Разрешалось включение больных независимо от наличия или отсутствия рецепторов стероидных гормонов. Талозапариб назначали в дозе 1 мг внутрь ежедневно в течение 6 месяцев. Оценка токсичности проведена у всех 20 пациенток, эффект оценен у 19, так как одна больная отказалась от выполнения операции после прекращения терапии талозапарибом и получала химиотерапию с последующей операцией.

Из 19 больных, включенных в исследование, у 15 и 5 диагностирован тройной негативный и люминальный фенотипы. По стадиям болезни больные распределились следующим образом: 1 стадия – 11, II стадия – 6 и III стадия – 3 больных. Герминальная мутация BRCA 1 и 2 диагностирована у 16 и 4 больных соответственно. Из 19 оперированных больных билатеральная мастэктомия была выполнена у 12, односторонняя мастэктомия – у 4 и сегментарная мастэктомия – у 3 пациенток. В послеоперационном периоде 12 из 15 больных получили адъювантную химиотерапию (3 отказались в связи с отсутствием опухоли в удаленной железе и лимфоузлах), из 5 больных с позитивными рецепторами 4 пациенток получали только адъювантную гормонотерапию и одна больная – химиогормонотерапию.

Из 19 оперированных больных RCB-0 (морфологически подтвержденное отсутствие инвазивной опухоли в молочной железе и подмышечных лимфоузлах) зарегистрирована у 10 (53%) пациенток, сочетание RCB-0/1, определяющий будущий хороший прогноз, – у 12 (63%), RCB-2 и RCB-3 – у 5 и 3 больных соответственно. Частота RCB-0/1 составила 57% при тройном негативном фенотипе и 80% при люминальном, при T1 – 83% и T2-3 – 54%, при наличии мутации BRCA1 – 53% и BRCA2 – 100%.

Лечение талозапорибом сопровождалось существенной токсичностью. Осложнения 3 степени отмечены у 12 больных и 4 степени – у одной больной. Основными проявлениями серьезной токсичности были анемия, потребовавшая переливания крови у 8 больных, и нейтропения. У одной больной отмечена тромбоцитопения 4 степени. Наиболее частыми проявлениями токсичности были умеренная тошнота и слабость, которые отмечались у 15 и 14 больных соответственно. Редукция дозы препарата до 0,75-0,5-0,25 мг проведена 9 больным. Перерывы в приеме препарата медианой 17 (8-41) дней потребовались 0 пациенткам.

Данное исследование убедительно свидетельствует о способности талазопариба индуцировать полную морфологическую регрессию опухоли при проведении предоперационной терапии в течение 6 месяцев у больных раком молочной железы с наличием герминальной мутации BRCA1/2. Эффекты наблюдались как у больных с тройным негативным фенотипом, так и при наличии рецепторов стероидных гормонов. Препарат работал независимо от характера мутации генов BRCA. Несмотря на небольшое число больных, отмечен больший эффект у больных с наличием герминальной мутации и рецепторов эстрогенов в опухоли.

Эффект талазопариба следует оценить в исследовании с большим числом больных. Однако полученные сегодня данные уже позволяют позиционировать талазопариб как один из наиболее эффективных препаратов, наряду с производными платины, таксанами и антрациклинами, у больных с герминальной мутацией BRCA1/2. Данное исследование не ответило на важнейший вопрос – сочетается ли достижение полной морфологической регрессии на фоне талазопариба с улучшением отдаленных результатов в связи с тем, что большинство больных получило адъювантную химиотерапию и/или гормонотерапию. Без этого сложно ответить на вопрос, в какой системной терапии нуждаются больные после достижения полной регрессии в результате предоперационной терапии талазопарибом.

Ключевые слова: рак молочной железы, предоперационная системная терапия, PARP-ингибиторы, талазопариб.

Литература:

  1. Litton JK, Scoggins ME, Hess KR, et al. Neoadjuvant talazoparib for patients with operable breast cancer with a germline BRCA pathogenic variant. J. Clin. Oncol. 2020; 38: 388-394.