Новости онкологии

28.04.2020

Высокая эффективность PARP-ингибитора талазопариба предоперационно у больных раком молочной железы с герминальной мутацией BRCA1/2

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва


Таргетная терапия обладает способностью индуцировать выраженный противоопухолевый эффект при наличии в опухоли мишени для препарата. Однако этот эффект редко бывает полным, резидуальная масса опухолевых клеток благодаря тем или иным механизмом резистентности быстро возобновляет рост и обуславливает прогрессирование болезни. Поэтому большинство таргетных препаратов используется для лечения метастатической болезни и не показано для проведения системной терапии у операбельных больных.

PARP-ингибиторы – новый класс таргетных препаратов, нарушающих репарацию однонитевых разрывов ДНК. Это приводит к увеличению двухнитиевых разрывов, для инициации репарации которых требуются белки BRCA1 и 2. В случае мутации генов BRCA1/2, предрасполагающей к развитию рака молочной железы, яичников, поджелудочной железы и простаты, эти белки утрачивают способность восстанавливать двухнитиевые разрывы, что приводит к остановке клеточного деления и гибели опухолевой клетки. PARP-ингибиторы олапариб и талозапариб продемонстрировали большую эффективность по сравнению с химиотерапией у больных с метастатическим раком молочной железы и наличием мутации генов BRCA1/2 и были разрешены для клинического применения.

В данном исследовании оценена эффективность и токсичность предоперационной монотерапии талозапарибом у больных раком молочной железы I-III стадий с наличием герминальной мутации генов BRCA1/2. В исследование было включено 20 больных, которым на первом этапе выполняли биопсию для определения фенотипа и исключения больных с HER-2 позитивным раком. Разрешалось включение больных независимо от наличия или отсутствия рецепторов стероидных гормонов. Талозапариб назначали в дозе 1 мг внутрь ежедневно в течение 6 месяцев. Оценка токсичности проведена у всех 20 пациенток, эффект оценен у 19, так как одна больная отказалась от выполнения операции после прекращения терапии талозапарибом и получала химиотерапию с последующей операцией.

Из 19 больных, включенных в исследование, у 15 и 5 диагностирован тройной негативный и люминальный фенотипы. По стадиям болезни больные распределились следующим образом: 1 стадия – 11, II стадия – 6 и III стадия – 3 больных. Герминальная мутация BRCA 1 и 2 диагностирована у 16 и 4 больных соответственно. Из 19 оперированных больных билатеральная мастэктомия была выполнена у 12, односторонняя мастэктомия – у 4 и сегментарная мастэктомия – у 3 пациенток. В послеоперационном периоде 12 из 15 больных получили адъювантную химиотерапию (3 отказались в связи с отсутствием опухоли в удаленной железе и лимфоузлах), из 5 больных с позитивными рецепторами 4 пациенток получали только адъювантную гормонотерапию и одна больная – химиогормонотерапию.

Из 19 оперированных больных RCB-0 (морфологически подтвержденное отсутствие инвазивной опухоли в молочной железе и подмышечных лимфоузлах) зарегистрирована у 10 (53%) пациенток, сочетание RCB-0/1, определяющий будущий хороший прогноз, – у 12 (63%), RCB-2 и RCB-3 – у 5 и 3 больных соответственно. Частота RCB-0/1 составила 57% при тройном негативном фенотипе и 80% при люминальном, при T1 – 83% и T2-3 – 54%, при наличии мутации BRCA1 – 53% и BRCA2 – 100%.

Лечение талозапорибом сопровождалось существенной токсичностью. Осложнения 3 степени отмечены у 12 больных и 4 степени – у одной больной. Основными проявлениями серьезной токсичности были анемия, потребовавшая переливания крови у 8 больных, и нейтропения. У одной больной отмечена тромбоцитопения 4 степени. Наиболее частыми проявлениями токсичности были умеренная тошнота и слабость, которые отмечались у 15 и 14 больных соответственно. Редукция дозы препарата до 0,75-0,5-0,25 мг проведена 9 больным. Перерывы в приеме препарата медианой 17 (8-41) дней потребовались 0 пациенткам.

Данное исследование убедительно свидетельствует о способности талазопариба индуцировать полную морфологическую регрессию опухоли при проведении предоперационной терапии в течение 6 месяцев у больных раком молочной железы с наличием герминальной мутации BRCA1/2. Эффекты наблюдались как у больных с тройным негативным фенотипом, так и при наличии рецепторов стероидных гормонов. Препарат работал независимо от характера мутации генов BRCA. Несмотря на небольшое число больных, отмечен больший эффект у больных с наличием герминальной мутации и рецепторов эстрогенов в опухоли.

Эффект талазопариба следует оценить в исследовании с большим числом больных. Однако полученные сегодня данные уже позволяют позиционировать талазопариб как один из наиболее эффективных препаратов, наряду с производными платины, таксанами и антрациклинами, у больных с герминальной мутацией BRCA1/2. Данное исследование не ответило на важнейший вопрос – сочетается ли достижение полной морфологической регрессии на фоне талазопариба с улучшением отдаленных результатов в связи с тем, что большинство больных получило адъювантную химиотерапию и/или гормонотерапию. Без этого сложно ответить на вопрос, в какой системной терапии нуждаются больные после достижения полной регрессии в результате предоперационной терапии талазопарибом.

Ключевые слова: рак молочной железы, предоперационная системная терапия, PARP-ингибиторы, талазопариб.

Литература:

  1. Litton JK, Scoggins ME, Hess KR, et al. Neoadjuvant talazoparib for patients with operable breast cancer with a germline BRCA pathogenic variant. J. Clin. Oncol. 2020; 38: 388-394.