20.04.2020
Рак эндометрия является наиболее частой опухолью женских половых органов. Прогноз заболевших во многом определяется стадией заболевания: 5-летняя общая выживаемость при I стадии достигает 96%, в то время как при метастатической болезни падает до 18%. Основу лекарственной терапии метастатической болезни составляет комбинация карбоплатина и паклитаксела. В случае прогрессирования после первой линии терапии рекомендовано использовать мегестрол ацетат или пембролизумаб, который назначается в случае обнаружения микросателлитной нестабильности в опухолевых клетках. Микросателлитная нестабильность, которая диагностируется у 16% больных с метастатическим раком эндометрия, сочетается с высокой мутационной нагрузкой, что предсказывает высокую эффективность анти-PD терапии. В исследовании II фазы частота объективного эффекта составила 57% и медиана времени до прогрессирования 25,7 мес. у больных с микросателлитной нестабильностью и только 13% и 1,8 мес. соответственно у больных со стабильными опухолями [1].
Ленватиниб – мультикиназный ингибитор, обладает умеренной эффективностью у больных раком эндометрия с прогрессированием после стандартной терапии, демонстрируя частоту объективного эффекта 14% и медиану времени до прогрессирования 5,4 мес. В предклинических моделях был показан синергизм двух препаратов, обусловленный способностью ленватиниба уменьшать популяцию иммуносупрессивных опухоль-ассоциированных макрофагов, что позволяет T-клеточной популяции реализовать противоопухолевый иммунный ответ, индуцируемый пембролизумабом.
Для тестирования этой гипотезы было инициировано исследование II фазы, в которое включались больные метастатическим раком тела матки с прогрессированием после стандартной терапии с обязательным включением комбинации карбоплатина и паклитаксела, независимо от экспрессии PD-L1. Всем больным определяли статус микросателлитной нестабильности. Больные получали ленватиниб в дозе 20 мг внутрь ежедневно постоянно и 200 мг в/в каждые 3 недели. Лечение проводили до признаков прогрессирования или токсичности (разрешенное число введений пембролизумаба не должно превышать 35). Основным критерием эффективности была частота объективного эффекта на 24 неделе наблюдения. Вторичными критериями были частота объективного эффекта в процессе лечения и его продолжительность, медианы времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни, токсичность.
В исследование было включено 108 больных раком тела матки с медианой возраста 65 лет, примерно половина из которых получила 2 и более линии терапии, с позитивным статусом PD-L1 у 48%. Гистологически больные распределялись следующим образом: эндометриоидный рак диагностирован у 54%, серозный – у 32%, светлоклеточный – у 5%, другие морфологические варианты – у 8%. Из 108 больных микросателлитно стабильные опухоли диагностированы у 94 (87%) больных, микросателлитно нестабильные – у 11 (10%) и у 3 больных статус нестабильности определить не удалось.
При медиане наблюдения 18,7 мес. объективный эффект при оценке на 24 неделе зарегистрирован у 41 (38%) из 108 включенных в исследование больных. Медиана продолжительности объективного эффекта составила 21,2 мес., среди ответивших на лечение у 63% больных ремиссия продолжается более 12 мес. Медиана времени до прогрессирования составила 7,8 мес., а продолжительности жизни – 16,7 мес. Частота объективного эффекта была существенно выше в немногочисленной группе больных с микросателлитной нестабильностью и составила 63,6% (у 7/11 пациенток) по сравнению со стабильными опухолями – 37,2% (35/94). Эффект терапии не зависел от экспрессии PD-L1 и гистологии опухоли.
Медиана продолжительности лечения составила 8,5 мес. Частота побочных эффектов любой степени составила 97%, 3-4 степени – 67%. Запланированное лечение по причине токсичности было прекращено досрочно у 11 (9%), еще у 12 потребовалось прекращение одного из двух препаратов (пембролизумаб у 4 и ленватиниб у 8 пациенток). Редукция дозы ленватиниба потребовалась 63% больных, задержка или временное прекращение лечения – еще у 70%. Наиболее частыми побочными эффектами 3-4 степени были гипертензия (32%), слабость (8%) и диарея (6,5%), которые в большей степени ассоциированы с приемом ленватиниба. Наиболее частой иммуноопосредованной токсичностью был гипотиреоз 1-2 степени (43%), и только у 1% данное осложнение становилось серьезным. Другие иммуноопосредованные реакции отмечались у единичных больных.
Таким образом, комбинация пембролизумаба и ленватиниба продемонстрировала синергизм противоопухолевого эффекта у больных раком эндометрия. Этот эффект особенно ценен для больных с микросателлитно стабильными опухолями, для которых не существует эффективной терапии второй-третьей линии. Удивляет длительность ремиссии у больных, ответивших на лечение. Кривые общей выживаемости вышли на плато, демонстрируя 2-летнюю выживаемость не менее 35%. Подтверждена высокая противоопухолевая активность комбинации у больных с наличием микросателлитной нестабильности в опухоли. Комбинация обладает серьезной токсичностью, однако возможность редукции дозы ленватиниба или кратковременный перерыв в лечении позволили контролировать возникающую токсичность. Наиболее часто наблюдали симптомы токсичности, обусловленные приемом ленватиниба. Введение пембролизумаба сочеталось с высокой частотой гипотиреоза 1-2 степени, другие иммуноопосредованные реакции носили единичный характер. Столь впечатляющие результаты лечения изученной комбинации пембролизумаба и ленватиниба при контролируемой токсичности стали основанием ее регистрации у больных раком эндометрия с прогрессированием после первой линии химиотерапии.
Ключевые слова: рак эндометрия, пембролизумаб, ленватиниб.
Источники:
