Новости онкологии

07.04.2020

Добавление капецитабина к стандартной адъювантной химиотерапии не улучшает результаты лечения больных тройным негативным раком молочной железы

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, Лауреат Государственной премии РФ (2001 г.),
Лауреат премии Правительства РФ (2016 г.), главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Наличие тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) у операбельных больных сочетается с высокой частотой прогрессирования заболевания, показатель которой составляет 8% при I стадии и увеличивается до 40% при III стадии [1]. В связи с этим оправдан поиск более эффективных методов лечения операбельного ТНРМЖ. Одним из таких подходов стало проведение предоперационной химиотерапии с последующим оперативным лечением. Более чем 50% больных достигают морфологически полной регрессии опухоли при использовании современных режимов химиотерапии с включением антрациклинов и таксанов, что сочетается с низким риском прогрессирования и хорошим прогнозом. У остальных больных на операции обнаруживается остаточная после химиотерапии опухоль, что существенно повышает риск прогрессирования заболевания. В исследовании CREATE-X у больных РМЖ с резидуальной опухолью после предоперационной химиотерапии изучали роль добавления капецитабина адъювантно для снижения риска прогрессирования в послеоперационном периоде [2]. Проведение 6-8 стандартных курсов лечения капецитабином увеличило 5-летнюю безрецидивную выживаемость по сравнению с плацебо с 74% до 82,8% (достоверное снижение относительного риска прогрессирования на 30%) и 5-летнюю общую выживаемость с 83,9% до 89,6% (достоверное снижение относительного риска смерти на 40%). Особенно впечатляющие результаты были получены в запланированном анализе лечения больных ТНРМЖ: 5-летняя безрецидивная выживаемость увеличилась с 56,1% до 69,8% (снижение относительного риска прогрессирования на 42%), 5-летняя общая выживаемость – с 70,3% до 78,8% (снижение относительного риска смерти на 48%). Результаты этого исследования стали основанием рекомендовать проведение дополнительной адъювантной терапии капецитабином больным ТНРМЖ, не достигшим полной морфологической регрессии опухоли после предоперационной химиотерапии. Такая рекомендация имеется в клинических рекомендациях АОР и практических рекомендациях RUSSCO.

Но многим больным операбельным ТНРМЖ начинают лечение с операции и затем назначают адъювантную химиотерапию. Результаты исследования CREATE-X позволяли предположить, что дополнительное назначение капецитабина после окончания стандартной адъювантной химиотерапии с включением антрациклинов и таксанов также может улучшить отдаленные результаты лечения. Тестированию этой гипотезы было посвящено исследование испаноговорящей кооперированной группы GEICAM/CIBOMA, в которое включались только радикально оперированные больные ТНРМЖ с IС и более стадией [3]. Все они получали предоперационно или адъювантно стандартную химиотерапию с включением антрациклинов и таксанов, после окончания которой рандомизировались в группу наблюдения или лечения капецитабином в суточной дозе 2000 мг/м2 внутрь ежедневно в течение 14 дней каждые 3 недели 8 курсов. Основными критериями эффективности была медиана времени до прогрессирования.

В исследование было включено 876 больных, средний возраст которых составил 50 лет, у 71% опухоль была высокой степени злокачественности (G3), у 62% – II стадии, метастазы в лимфоузлы отсутствовали у 56%, неоадъювантная и адъювантная терапия были проведены 18% и 80% пациенткам соответственно. Запланированное лечение капецитабином в полном объеме завершили 75% больных.

При медиане наблюдения 7,4 года 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 79,6% в группе капецитабина и 76,8% в группе наблюдения, что соответствует недостоверному снижению относительного риска прогрессирования на 18% (p=0,082). Также не было отмечено достоверного улучшения 5-летней общей выживаемости, которая составила 86,2% и 85,9% соответственно. При подгрупповом анализе безрецидивной выживаемости не отмечено выигрыша от назначения капецитабина у больных независимо от менопаузального статуса, ранее проведенной химиотерапии, характера поражения подмышечных лимфоузлов.

Частота токсических проявлений различной степени составила 97,3% и 99,3% в группах капецитабина и наблюдения. Побочные эффекты 3-4 степени отмечены у 40,6% больных в группе капецитабина. В группе капецитабина 5 (1,1%) больных умерли на фоне лечения, в двух случаях смерть была обусловлена приемом препарата (септический шок без нейтропении и печеночная недостаточность).

Таким образом, данное исследование не доказало улучшения безрецидивной выживаемости при добавлении 8 курсов лечения капецитабином к стандартной неоадъювантной или адъювантной терапии. В группе больных, получавших капецитабин, отмечена лучшая 5-летняя безрецидивная выживаемость (79,6%) по сравнению с группой наблюдения (76,8%), однако разница не достигла статистической достоверности. Статистическая гипотеза для этого исследования исходила из ожидаемой 5-летней безрецидивной выживаемости 64,7% в группе контроля, что оказалось существенно ниже реальной безрецидивной выживаемости в данном исследовании. В исследовании CREATE-X 5-летняя безрецидивная выживаемость в контрольной группе составила 56,1%. Исходя из полученных результатов, чтобы доказать преимущество добавления капецитабина, в исследовании GEICAM/CIBOMA надо было включить более 3000 больных. Результаты исследования не противоречат результатам CREATE-X, так как в последнее исследование включались больные с резидуальной опухолью после проведенной предоперационной химиотерапии, имеющие высокий шанс прогрессирования. В этом случае проведение адъювантной терапии капецитабином улучшило отдаленные результаты. Следует отказаться от добавления капецитабина к стандартно проводимой адъювантной химиотерапии больных ТНРМЖ в связи с отсутствием убедительных свидетельств об улучшении безрецидивной выживаемости у этой категории больных.

Ключевые слова: рак молочной железы, тройной негативный фенотип, адъювантная химиотерапия, капецитабин.

Литература:

  1. Li X, Yang J, Peng L, et al. Triple-negative breast cancer has worse overall survival and cause-specific survival than non-triple negative breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 2017; 161: 279-287.
  2. Masuda N, Lee SJ, Ohtani S, et al. Adjuvant capecitabine for breast cancer after preoperative chemotherapy. N Engl J Med. 2017; 376: 2147-2159.
  3. Lluch A, Barrios CH, Torrecillas L, et al. Phase II trial of adjuvant capecitabine after standard neo-/adjuvant chemotherapy in patients with early triple-negative breast cancer (GEICAM/2003-11_CIBOMA/2004-01). J Clin Oncol. 2020; 38: 203-213.