Новости онкологии

07.04.2020

Добавление капецитабина к стандартной адъювантной химиотерапии не улучшает результаты лечения больных тройным негативным раком молочной железы

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва


Наличие тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) у операбельных больных сочетается с высокой частотой прогрессирования заболевания, показатель которой составляет 8% при I стадии и увеличивается до 40% при III стадии [1]. В связи с этим оправдан поиск более эффективных методов лечения операбельного ТНРМЖ. Одним из таких подходов стало проведение предоперационной химиотерапии с последующим оперативным лечением. Более чем 50% больных достигают морфологически полной регрессии опухоли при использовании современных режимов химиотерапии с включением антрациклинов и таксанов, что сочетается с низким риском прогрессирования и хорошим прогнозом. У остальных больных на операции обнаруживается остаточная после химиотерапии опухоль, что существенно повышает риск прогрессирования заболевания. В исследовании CREATE-X у больных РМЖ с резидуальной опухолью после предоперационной химиотерапии изучали роль добавления капецитабина адъювантно для снижения риска прогрессирования в послеоперационном периоде [2]. Проведение 6-8 стандартных курсов лечения капецитабином увеличило 5-летнюю безрецидивную выживаемость по сравнению с плацебо с 74% до 82,8% (достоверное снижение относительного риска прогрессирования на 30%) и 5-летнюю общую выживаемость с 83,9% до 89,6% (достоверное снижение относительного риска смерти на 40%). Особенно впечатляющие результаты были получены в запланированном анализе лечения больных ТНРМЖ: 5-летняя безрецидивная выживаемость увеличилась с 56,1% до 69,8% (снижение относительного риска прогрессирования на 42%), 5-летняя общая выживаемость – с 70,3% до 78,8% (снижение относительного риска смерти на 48%). Результаты этого исследования стали основанием рекомендовать проведение дополнительной адъювантной терапии капецитабином больным ТНРМЖ, не достигшим полной морфологической регрессии опухоли после предоперационной химиотерапии. Такая рекомендация имеется в клинических рекомендациях АОР и практических рекомендациях RUSSCO.

Но многим больным операбельным ТНРМЖ начинают лечение с операции и затем назначают адъювантную химиотерапию. Результаты исследования CREATE-X позволяли предположить, что дополнительное назначение капецитабина после окончания стандартной адъювантной химиотерапии с включением антрациклинов и таксанов также может улучшить отдаленные результаты лечения. Тестированию этой гипотезы было посвящено исследование испаноговорящей кооперированной группы GEICAM/CIBOMA, в которое включались только радикально оперированные больные ТНРМЖ с IС и более стадией [3]. Все они получали предоперационно или адъювантно стандартную химиотерапию с включением антрациклинов и таксанов, после окончания которой рандомизировались в группу наблюдения или лечения капецитабином в суточной дозе 2000 мг/м2 внутрь ежедневно в течение 14 дней каждые 3 недели 8 курсов. Основными критериями эффективности была медиана времени до прогрессирования.

В исследование было включено 876 больных, средний возраст которых составил 50 лет, у 71% опухоль была высокой степени злокачественности (G3), у 62% – II стадии, метастазы в лимфоузлы отсутствовали у 56%, неоадъювантная и адъювантная терапия были проведены 18% и 80% пациенткам соответственно. Запланированное лечение капецитабином в полном объеме завершили 75% больных.

При медиане наблюдения 7,4 года 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 79,6% в группе капецитабина и 76,8% в группе наблюдения, что соответствует недостоверному снижению относительного риска прогрессирования на 18% (p=0,082). Также не было отмечено достоверного улучшения 5-летней общей выживаемости, которая составила 86,2% и 85,9% соответственно. При подгрупповом анализе безрецидивной выживаемости не отмечено выигрыша от назначения капецитабина у больных независимо от менопаузального статуса, ранее проведенной химиотерапии, характера поражения подмышечных лимфоузлов.

Частота токсических проявлений различной степени составила 97,3% и 99,3% в группах капецитабина и наблюдения. Побочные эффекты 3-4 степени отмечены у 40,6% больных в группе капецитабина. В группе капецитабина 5 (1,1%) больных умерли на фоне лечения, в двух случаях смерть была обусловлена приемом препарата (септический шок без нейтропении и печеночная недостаточность).

Таким образом, данное исследование не доказало улучшения безрецидивной выживаемости при добавлении 8 курсов лечения капецитабином к стандартной неоадъювантной или адъювантной терапии. В группе больных, получавших капецитабин, отмечена лучшая 5-летняя безрецидивная выживаемость (79,6%) по сравнению с группой наблюдения (76,8%), однако разница не достигла статистической достоверности. Статистическая гипотеза для этого исследования исходила из ожидаемой 5-летней безрецидивной выживаемости 64,7% в группе контроля, что оказалось существенно ниже реальной безрецидивной выживаемости в данном исследовании. В исследовании CREATE-X 5-летняя безрецидивная выживаемость в контрольной группе составила 56,1%. Исходя из полученных результатов, чтобы доказать преимущество добавления капецитабина, в исследовании GEICAM/CIBOMA надо было включить более 3000 больных. Результаты исследования не противоречат результатам CREATE-X, так как в последнее исследование включались больные с резидуальной опухолью после проведенной предоперационной химиотерапии, имеющие высокий шанс прогрессирования. В этом случае проведение адъювантной терапии капецитабином улучшило отдаленные результаты. Следует отказаться от добавления капецитабина к стандартно проводимой адъювантной химиотерапии больных ТНРМЖ в связи с отсутствием убедительных свидетельств об улучшении безрецидивной выживаемости у этой категории больных.

Ключевые слова: рак молочной железы, тройной негативный фенотип, адъювантная химиотерапия, капецитабин.

Литература:

  1. Li X, Yang J, Peng L, et al. Triple-negative breast cancer has worse overall survival and cause-specific survival than non-triple negative breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 2017; 161: 279-287.
  2. Masuda N, Lee SJ, Ohtani S, et al. Adjuvant capecitabine for breast cancer after preoperative chemotherapy. N Engl J Med. 2017; 376: 2147-2159.
  3. Lluch A, Barrios CH, Torrecillas L, et al. Phase II trial of adjuvant capecitabine after standard neo-/adjuvant chemotherapy in patients with early triple-negative breast cancer (GEICAM/2003-11_CIBOMA/2004-01). J Clin Oncol. 2020; 38: 203-213.