Новости онкологии

01.04.2020

Стереотаксическая лучевая терапия у больных олигометастатическим раком предстательной железы: результаты рандомизированного исследования ORIOLE

Полная аблация метастазов у больных олигометастатическим раком предстательной железы (РПЖ) может обеспечить альтернативу раннему началу андрогендепривационной терапии (АДТ).

В рандомизированном исследовании 2 фазы ORIOLE 80 пациентов были скринированы, из которых 54 пациента соответствовали критериям включения – имели гормоночувствительный РПЖ, от одного до трех метастазов, не получали АДТ на протяжении 6 месяцев – трех и более лет.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу стереотаксической лучевой терапии (SABR) и в группу наблюдения. Первичной конечной точкой была частота прогрессирования болезни через 6 месяцев. Прогрессирование было определено как увеличение уровня простат-специфического антигена, прогрессирование, выявленное с помощью обычной визуализации, симптоматическое прогрессирование, начало АДТ по любой причине или смерть. Вторичными конечными точками были нежелательные явления лучевой терапии, выживаемость без прогрессирования, уровень боли и качество жизни, сравнение результатов визуализации очагов стандартным методом и ПЭТ, основанной на связывание с простат-специфическим мембранным антигеном (PSMA).

Медиана возраста в обеих группах составила 68 лет. Прогрессирование через 6 месяцев наблюдалось у 7 из 36 пациентов (19%), получавших SABR, и у 11 из 18 пациентов (61%), находящихся под наблюдением (P=0,005). Лечение с помощью SABR улучшало медиану выживаемости без прогрессирования заболевания, которая не была достигнута в группе лучевой терапии и составила 5,8 месяца в группе наблюдения (HR=0,30; P=0,002). Использование ПЭТ с визуализацией PSMA снизило частоту выявления новых (ранее пропущенных или не выявленных) поражений через 6 месяцев (16% против 63%; P=0,006). Все нежелательные явления SABR были 2 степени токсичности и ниже.

Таким образом, авторы делают вывод о том, что стереотаксическая лучевая терапия может в дальнейшем изучаться у больных олигометастатическим РПЖ. Молекулярно-направленная визуализация с помощью ПЭТ также должна быть интегрирована в проспективные рандомизированные исследования.

Источник: Ryan Philips, et al. JAMA Oncol. Published online: March 26, 2020.

Комментарий эксперта

Тимур Митин Тимур Митин
Университет Здоровья и Науки Орегона, Отделение радиационной медицины, Портленд, США

ORIOLE не является первым исследованием, сравнивающим стереотаксическую лучевую терапию (SABR) с наблюдением у пациентов с олигометастатическим раком. Два предыдущих рандомизированных исследования – у больных раком легкого (Gomez et al., JCO 2019) и у пациентов с различными солидными опухолями (SABR-COMET, в котором доля больных раком предстательной железы составляла 27%; Palma et al., MedRxiv 2020) – показали, что раннее начало SABR у пациентов с олигометастатическим заболеванием может привести к улучшению общей выживаемости. Однако эффективность лечения у пациентов с одним типом рака не означает, что такое же лечение будет работать априори у пациентов с другим типом опухоли.

Для того чтобы определить роль SABR в лечении олигометастатического рака предстательной железы, потребовались проспективные исследования, включающие только пациентов с этой опухолью. Первое исследование STOMP было проведено в Европе и опубликовано Ost et al. в 2018 году. 62 пациента с олигометастатическим раком предстательной железы, определяемым как ≤3 метастаза, выявленных с помощью ПЭТ/КТ с холином, в 6 бельгийских клиниках были рандомизированы в группу SABR или в группу наблюдения. Лечение с помощью SABR отсрочило прогрессирование заболевания и необходимость системной терапии. К сожалению, 80% больных, получавших SABR, со временем имели прогрессирование заболевания, о чем свидетельствовало повышение уровня ПСА. Дополнительные исследования были необходимы для подтверждения результатов STOMP и для оценки, можно ли отбирать пациентов для SABR на основе молекулярной, генетической и/или визуальной информации.

Команда исследования ORIOLE подтвердила, что SABR является безопасным и эффективным методом лечения, приводящим к снижению темпов прогрессирования олигометастатического рака предстательной железы. Оценка общей выживаемости не стоит в протоколе ORIOLE ни главной, ни второстепенной целью, отчасти из-за значительного кроссовера между группами – пациенты в группе наблюдения после прогрессирования получили SABR, поэтому будет удивительно после более длительного наблюдения увидеть лучшую общую выживаемость у мужчин, рандомизированных в группу SABR против группы наблюдения. Однако рандомизированное исследование SABR у пациентов с олигометастатическим раком легкого (Gomez et al., JCO 2019) несмотря на кроссовер, привело к увеличению выживаемости без прогрессирования и выживаемости в целом. Такой результат однозначно сделает SABR стандартом лечения у мужчин с олигометастатическим раком простаты.

В исследовании ORIOLE было также показано, что традиционные методы визуализации (КТ и сканирование костей скелета), которые в настоящее время широко используются в США у большинства пациентов, значительно уступают более чувствительному методу оценки – ПЭТ/КТ с PSMA, позволившему выявить дополнительные метастатические очаги у 45% больных. Риск прогрессирования болезни через 6 месяцев у пациентов, которые получили SABR на ВСЕ выявленные очаги на ПЭТ/КТ с PSMA, составил 5%, тогда как у пациентов, которые получили SABR только на очаги, выявленные традиционными методами визуализации, – 19%. Следовательно, перед проведением SABR у мужчин с олигометастатическим раком предстательной железы крайне желательно иметь результаты ПЭТ/КТ с PSMA. В США этот метод в настоящее время не одобрен FDA в качестве стандарта помощи. Чтобы пройти исследование ПЭТ/КТ с PSMA вне клинических испытаний, пациенты должны выезжать за пределы страны и/или полностью оплатить исследование за свой счет.

Наконец, рак предстательной железы продолжает оставаться одним из наиболее «устойчивых» видов опухолей к новой системной иммунотерапии, которая драматически изменила практику и результаты у пациентов с метастатической меланомой, почечно-клеточным раком, раком легкого и раком мочевого пузыря. Насколько мне известно, исследование ORIOLE – первое проспективное клиническое исследование, которое продемонстрировало, что SABR может потенциально стимулировать противоопухолевый иммунный ответ у больных раком предстательной железы. Исследование показало, что лечение SABR приводило к расширению популяции Т-лимфоцитов. Величина изменения ответа иммунной системы была похожа на ту, которую наблюдают после вакцинации. Исследователи группы ORIOLE предполагают, что SABR может сделать рак простаты более чувствительным к иммунотерапевтическим агентам, но это, безусловно, еще пока является только предположением, находится в области ранних клинических исследований и требует тщательного изучения в будущих проспективных клинических испытаниях.

Сегодня стереотаксическая лучевая терапия является безопасным и эффективным методом отсрочки начала системной терапии у мужчин с олигометастатическим раком предстательной железы, и онкологи надеются, что «сглаживание кривой» прогрессирования болезни в конечном итоге приведет к улучшению общей выживаемости среди пациентов с метастатическим раком предстательной железы.

Какие выводы из исследования ORIOLE нужно сделать практическим онкологам?

Стереотаксическая лучевая терапия (3-5 фракций в дозе, рассчитанной исходя из локализации и размера метастаза) у пациентов с олигометастатическим раком предстательной железы:

  1. Хорошо переносится и не сопровождается серьезной токсичностью, а именно:
    • через 3 месяца после SABR частота нежелательных явлений 2 степени (недержание мочи, эзофагит и головокружение) составляла 8%;
    • через 6 месяцев после SABR частота нежелательных явлений 2 степени (недержание мочи, инфекции мочевого пузыря) составляла 6%;
    • нежелательных явлений 3 и выше степеней не наблюдалось.
  2. Была очень эффективной и обеспечивала локальный контроль:
    • через 6 месяцев после SABR частота локального контроля облученных очагов составила 98,9%.
  3. Снижала скорость прогрессирования болезни по сравнению с наблюдением без системной терапии. Так, 6-месячная частота прогрессирования как главная контрольная точка составила:
    • 61% (11 из 18 пациентов) в группе наблюдения;
    • 19% (7 из 36 пациентов) в группе SABR при облучении всех очагов, обнаруженных традиционными методами (КТ и сканирование костей);
    • 5% (1 из 19 пациентов) в группе SABR при облучении всех очагов, обнаруженных с помощью ПЭТ/КТ и PSMA.

Вопросы, которые остались без ответов:

  1. Может ли местный контроль олигометастатических очагов изменить естественную историю течения болезни и улучшить общую выживаемость?
  2. Безопасно ли отменить/отложить системную терапию у пациента с олигометастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы или следует назначать SABR вместе с системной терапией?
  3. Может ли SABR сделать рак предстательной железы более чувствительным к иммунотерапевтическим агентам?
  4. Получают ли пациенты с мутациями, связанными с худшим прогнозом, какую-либо клиническую пользу от SABR?
  5. Как лучше наблюдать пациентов с олигометастатическим раком предстательной железы после SABR?
    1. ни в группе SABR, ни в группе наблюдения не было отмечено существенных различий в концентрации циркулирующей опухолевой ДНК у пациентов с прогрессированием болезни и без;
    2. релевантность изменений SUVmax на ПЭТ/КТ с PSMA после SABR была недостаточно понятна: из 109 патологических проявлений на ПЭТ после SABR – 25% полностью исчезли, 46% показали снижение SUVmax по меньшей мере на 30%, 20% имели минимальные изменения в SUVmax и 9% показали увеличение SUVmax.