Новости онкологии

27.03.2020

Отдаленные результаты лечения пембролизумабом больных немелкоклеточным раком

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва


Несмотря на победное шествие ингибиторов контрольных точек иммунного ответа моноклональных антител, блокирующих PD-1 или PD-L1, нам еще мало известно об их отдаленных результатах у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Отдаленные результаты двух исследований по применению пембролизумаба были опубликованы в Journal of Clinical Oncology. Более ранние результаты этих исследований после достижения конечных точек уже были опубликованы и послужили основанием для регистрации препарата в качестве стандарта лечения первой и второй линии больных НМРЛ [1,2].

В исследование KEYNOTE 189 включались больные метастатическим неплоскоклеточным раком легкого с отсутствием активирующих мутаций, ранее не получавшие лекарственного лечения [3]. После рандомизации в соотношении 2:1 они получали либо пембролизумаб в дозе 200 мг, либо плацебо каждые 3 недели 35 введений. Все больные получали химиотерапию пеметрекседом и производными платины по выбору врача (цисплатин или карбоплатин) или химиотерапию только каждые 3 недели 4 цикла. После окончания индукционной химиотерапии проводилась поддерживающая терапия пеметрекседом каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Рандомизация проводилась с учетом выраженности экспрессии PD-L1 в опухоли, выбором платинового производного (цисплатин или карбоплатин) и статусом курения. Больным в группе плацебо в случае прогрессирования заболевания проводилось лечение пембролизумабом. Основными критериями эффективности были медианы времени до прогрессирования (PFS) и общей продолжительности жизни (OS).

В исследование было включено 616 больных, медиана времени наблюдения составила 23 месяца. Вторую линию терапии в связи с прогрессированием процесса получили 45% и 59% больных в группе пембролизумаба и плацебо соответственно, 54% больных в группе плацебо получали анти-PD терапию (в основном пембролизумаб) при прогрессировании заболевания. Добавление пембролизумаба к химиотерапии достоверно улучшило отдаленные результаты лечения. Медиана PFS была увеличена с 4,9 до 9,0 мес., что соответствует достоверному уменьшению риска прогрессирования в группе пембролизумаба на 52%. Показатель 2-летней выживаемости без прогрессирования составил 20,5% и 1,5% в группе пембролизумаба и плацебо соответственно. Медиана OS составила 22,0 мес. в группе пембролизумаба и 10,7 мес. в группе плацебо, что соответствует достоверному снижению риска смерти на 44%. Показатель двухлетней выживаемости составил 45,5% и 29% соответственно. Добавление пембролизумаба увеличило частоту объективного эффекта (19,4% и 48%) и его продолжительность с 7,1 до 12,4 мес. Также отмечено увеличение времени от начала лечения до второго прогрессирования заболевания (PFS2) c 9,0 до 17,0 мес. Позитивный эффект пембролизумаба наблюдался независимо от экспрессии PD-L1. Наибольший эффект при добавлении пембролизумаба в сравнении с плацебо был отмечен в группе больных с высокой экспрессией (TPS >50%: 2-летняя OS составила 51,9% и 39,4% соответственно), чем с умеренной (TPS 1-49%: 44,4% и 33,0%) и отрицательной (TPS <1%: 38,5% и 15,5%). Позитивный эффект пембролизумаба наблюдался в группе больных с плохим прогнозом при наличии метастазов в печени и головной мозг.

Частота побочных эффектов любой степени составила 99,8% и 99% в группе пембролизумаба и плацебо, частота серьезных осложнений 3-5 степени – 71,9% и 66,8% соответственно. Лечение в связи с токсичностью было прекращено у 33,6% в группе пембролизумаба и у 16,4% в группе плацебо, смерть от токсичности проводимой терапии зарегистрирована у 2% и 1% больных соответственно. Частота иммуноопосредованных реакций в группе пембролизумаба составила 26,4%, из них 10,9% отнесены к серьезным.

Таким образом, добавление пембролизумаба принесло значительное улучшение отдаленных результатов. Медиана PFS и OS была увеличена вдвое, этот эффект наблюдался независимо от экспрессии PD-L1, наличия метастазов в печени и головном мозге. Показатель 2-летней OS в группе, получавшей химиотерапию, составил 30%, что в 2 раза больше исторического контроля при использовании комбинации производных платины и пеметрекседа у больных с аденокарциномой. Столь выдающийся результат для контрольной группы был получен за счет назначения анти-PD терапии (большинство больных получали пембролизумаб) в качестве второй линии системной терапии при прогрессировании заболевания. Это в какой-то степени уменьшило выигрыш от добавления пембролизумаба к химиотерапии первой линии. Также был оценено влияние использования пембролизумаба в первой линии на эффект терапии второй линии, которое увеличило продолжительность PFS-2 в два раза. Несмотря на активное использование пембролизумаба при проведении второй линии, больные, получившие этот препарат при добавлении к первой линии химиотерапии, выигрывают по сравнению с теми, кто начинал лечение с химиотерапии и получал пембролизумаб во второй линии. Преимущество добавления пембролизумаба к химиотерапии наблюдалось независимо от экспрессии PD-L1, в том числе и у больных с отсутствием экспрессии, которые имеют низкий шанс ответа при назначении монотерапии пембролизумабом. Токсичность при добавлении пембролизумаба к первой линии химиотерапии пеметрекседом и производными платины была контролируема. Отдаленные результаты исследования KEYNOTE 189 подтверждают высокую эффективность добавления пембролизумаба к химиотерапии при проведении первой линии у больных неплоскоклеточным раком легкого.

В другой работе рассматриваются результаты рандомизированного исследования KEYNOTE-010, в котором сравнивали эффективность пембролизумаба и доцетаксела в качестве второй линии системной терапии НМРЛ [4]. В исследование включались пациенты с прогрессированием заболевания после проведения первой линии цисплатиновой химиотерапии с наличием экспрессии PD-L1 в опухоли ≥1%. Они были рандомизированы в группу пембролизумаба 2 мг/кг или 10 мг/кг каждые 3 недели в течение 2 лет (35 введений) или группу доцетаксела 75 мг/м2 каждые 3 недели до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Основными критериями эффективности были PFS и OS. Анализ проводился в зависимости от экспрессии PD-L1 (≥1% и ≥50).

В исследование было включено 1033 пациента: 690 и 343 больных получали пембролизумаб и доцетаксел соответственно. В связи с отсутствием разницы в эффективности и токсичности между пациентами, получавшими различные дозы пембролизумаба, эти группы были объединены в одну. При медиане наблюдения 43 мес. медиана продолжительности лечения в группе пембролизумаба составила 3,5 мес. (1 день – 32 мес.) и 2,0 мес. (1 день – 26 мес.) в группе доцетаксела. Медиана PFS была одинаковой в группе пембролизумаба (4,0 мес.) и химиотерапии (4,1 мес.), показатель 3-летней PFS составил 12,7% и 1,0% соответственно с достоверным снижением риска прогрессирования на 17%. В группе больных с высокой PD-L1 экспрессией 3-летняя PFS составила 21,9% и 1,2% с достоверным снижением риска прогрессирования на 43%. Медиана OS составила 11,8 мес. и 8,4 мес. в группе пембролизумаба и доцетаксела, 3-летняя OS – 22,9 мес. и 11,0 мес. с достоверным снижением риска смерти на 31%. В группе высокой экспрессии PD-L1 медиана OS составила 16,9 мес. и 8,2 мес., 3-летняя OS – 34,5% и 12,7%, достоверное снижение риска смерти на 47%. При подгрупповом анализе выигрыш в увеличении продолжительности жизни при назначении пембролизумаба наблюдался во всех подгруппах, за исключением больных с наличием мутации EGFR.

Таким образом, в этих двух исследованиях описываются отдаленные результаты эффективности пембролизума. Будем исходить из представления, что те больные, которые живут без признаков прогрессирования 3 и более лет, имеют высокий шанс жить долго. В первой линии у больных с аденокарциномой независимо от экспрессии PD-L1 добавление пембролизумаба к химиотерапии позволяет надеяться, что каждый пятый-шестой больной будет жить 5 лет и более. Назначение пембролизумаба больным с экспрессией в опухоли PD-L1 в качестве второй линии позволит жить долго каждому десятому пациенту. Шанс жить долго гораздо выше в случае высокой экспрессии PD-L1, в этом случае мы можем рассчитывать на продолжительность жизни более 5 лет у каждого третьего пациента при проведении химиоиммунотерапии в первой линии. Эти реалистичные ожидания, основанные на результатах рандомизированных исследований с достаточным сроком наблюдения, помогут нам правильно планировать противоопухолевое лечение и обсуждать его перспективы с пациентом и их родственниками.

Ключевые слова: ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, пембролизумаб, немелкоклеточный рак легкого.

Литература:

  1. Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018; 378: 2078-2092.
  2. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): A randomised controlled trial. Lancet. 2016; 387: 1540-1550.
  3. Gadgeel S, Rodríguez-Abreu D, Speranza G, et al. Updated analysis From KEYNOTE-189: pembrolizumab or placebo plus pemetrexed and platinum for previously untreated metastatic nonsquamous non-small-cell lung cancer. JCO. Published online: March 9, 2020.
  4. Herbst R, Garon EB, Kim D-W, et al. Long-term outcomes and retreatment among patients with previously treated, programmed death-ligand 1-positive, advanced non-small-cell lung cancer in the KEYNOTE-010 Study. JCO. Published online: February 20, 2020.