27.03.2020
Несмотря на победное шествие ингибиторов контрольных точек иммунного ответа моноклональных антител, блокирующих PD-1 или PD-L1, нам еще мало известно об их отдаленных результатах у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Отдаленные результаты двух исследований по применению пембролизумаба были опубликованы в Journal of Clinical Oncology. Более ранние результаты этих исследований после достижения конечных точек уже были опубликованы и послужили основанием для регистрации препарата в качестве стандарта лечения первой и второй линии больных НМРЛ [1,2].
В исследование KEYNOTE 189 включались больные метастатическим неплоскоклеточным раком легкого с отсутствием активирующих мутаций, ранее не получавшие лекарственного лечения [3]. После рандомизации в соотношении 2:1 они получали либо пембролизумаб в дозе 200 мг, либо плацебо каждые 3 недели 35 введений. Все больные получали химиотерапию пеметрекседом и производными платины по выбору врача (цисплатин или карбоплатин) или химиотерапию только каждые 3 недели 4 цикла. После окончания индукционной химиотерапии проводилась поддерживающая терапия пеметрекседом каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Рандомизация проводилась с учетом выраженности экспрессии PD-L1 в опухоли, выбором платинового производного (цисплатин или карбоплатин) и статусом курения. Больным в группе плацебо в случае прогрессирования заболевания проводилось лечение пембролизумабом. Основными критериями эффективности были медианы времени до прогрессирования (PFS) и общей продолжительности жизни (OS).
В исследование было включено 616 больных, медиана времени наблюдения составила 23 месяца. Вторую линию терапии в связи с прогрессированием процесса получили 45% и 59% больных в группе пембролизумаба и плацебо соответственно, 54% больных в группе плацебо получали анти-PD терапию (в основном пембролизумаб) при прогрессировании заболевания. Добавление пембролизумаба к химиотерапии достоверно улучшило отдаленные результаты лечения. Медиана PFS была увеличена с 4,9 до 9,0 мес., что соответствует достоверному уменьшению риска прогрессирования в группе пембролизумаба на 52%. Показатель 2-летней выживаемости без прогрессирования составил 20,5% и 1,5% в группе пембролизумаба и плацебо соответственно. Медиана OS составила 22,0 мес. в группе пембролизумаба и 10,7 мес. в группе плацебо, что соответствует достоверному снижению риска смерти на 44%. Показатель двухлетней выживаемости составил 45,5% и 29% соответственно. Добавление пембролизумаба увеличило частоту объективного эффекта (19,4% и 48%) и его продолжительность с 7,1 до 12,4 мес. Также отмечено увеличение времени от начала лечения до второго прогрессирования заболевания (PFS2) c 9,0 до 17,0 мес. Позитивный эффект пембролизумаба наблюдался независимо от экспрессии PD-L1. Наибольший эффект при добавлении пембролизумаба в сравнении с плацебо был отмечен в группе больных с высокой экспрессией (TPS >50%: 2-летняя OS составила 51,9% и 39,4% соответственно), чем с умеренной (TPS 1-49%: 44,4% и 33,0%) и отрицательной (TPS <1%: 38,5% и 15,5%). Позитивный эффект пембролизумаба наблюдался в группе больных с плохим прогнозом при наличии метастазов в печени и головной мозг.
Частота побочных эффектов любой степени составила 99,8% и 99% в группе пембролизумаба и плацебо, частота серьезных осложнений 3-5 степени – 71,9% и 66,8% соответственно. Лечение в связи с токсичностью было прекращено у 33,6% в группе пембролизумаба и у 16,4% в группе плацебо, смерть от токсичности проводимой терапии зарегистрирована у 2% и 1% больных соответственно. Частота иммуноопосредованных реакций в группе пембролизумаба составила 26,4%, из них 10,9% отнесены к серьезным.
Таким образом, добавление пембролизумаба принесло значительное улучшение отдаленных результатов. Медиана PFS и OS была увеличена вдвое, этот эффект наблюдался независимо от экспрессии PD-L1, наличия метастазов в печени и головном мозге. Показатель 2-летней OS в группе, получавшей химиотерапию, составил 30%, что в 2 раза больше исторического контроля при использовании комбинации производных платины и пеметрекседа у больных с аденокарциномой. Столь выдающийся результат для контрольной группы был получен за счет назначения анти-PD терапии (большинство больных получали пембролизумаб) в качестве второй линии системной терапии при прогрессировании заболевания. Это в какой-то степени уменьшило выигрыш от добавления пембролизумаба к химиотерапии первой линии. Также был оценено влияние использования пембролизумаба в первой линии на эффект терапии второй линии, которое увеличило продолжительность PFS-2 в два раза. Несмотря на активное использование пембролизумаба при проведении второй линии, больные, получившие этот препарат при добавлении к первой линии химиотерапии, выигрывают по сравнению с теми, кто начинал лечение с химиотерапии и получал пембролизумаб во второй линии. Преимущество добавления пембролизумаба к химиотерапии наблюдалось независимо от экспрессии PD-L1, в том числе и у больных с отсутствием экспрессии, которые имеют низкий шанс ответа при назначении монотерапии пембролизумабом. Токсичность при добавлении пембролизумаба к первой линии химиотерапии пеметрекседом и производными платины была контролируема. Отдаленные результаты исследования KEYNOTE 189 подтверждают высокую эффективность добавления пембролизумаба к химиотерапии при проведении первой линии у больных неплоскоклеточным раком легкого.
В другой работе рассматриваются результаты рандомизированного исследования KEYNOTE-010, в котором сравнивали эффективность пембролизумаба и доцетаксела в качестве второй линии системной терапии НМРЛ [4]. В исследование включались пациенты с прогрессированием заболевания после проведения первой линии цисплатиновой химиотерапии с наличием экспрессии PD-L1 в опухоли ≥1%. Они были рандомизированы в группу пембролизумаба 2 мг/кг или 10 мг/кг каждые 3 недели в течение 2 лет (35 введений) или группу доцетаксела 75 мг/м2 каждые 3 недели до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Основными критериями эффективности были PFS и OS. Анализ проводился в зависимости от экспрессии PD-L1 (≥1% и ≥50).
В исследование было включено 1033 пациента: 690 и 343 больных получали пембролизумаб и доцетаксел соответственно. В связи с отсутствием разницы в эффективности и токсичности между пациентами, получавшими различные дозы пембролизумаба, эти группы были объединены в одну. При медиане наблюдения 43 мес. медиана продолжительности лечения в группе пембролизумаба составила 3,5 мес. (1 день – 32 мес.) и 2,0 мес. (1 день – 26 мес.) в группе доцетаксела. Медиана PFS была одинаковой в группе пембролизумаба (4,0 мес.) и химиотерапии (4,1 мес.), показатель 3-летней PFS составил 12,7% и 1,0% соответственно с достоверным снижением риска прогрессирования на 17%. В группе больных с высокой PD-L1 экспрессией 3-летняя PFS составила 21,9% и 1,2% с достоверным снижением риска прогрессирования на 43%. Медиана OS составила 11,8 мес. и 8,4 мес. в группе пембролизумаба и доцетаксела, 3-летняя OS – 22,9 мес. и 11,0 мес. с достоверным снижением риска смерти на 31%. В группе высокой экспрессии PD-L1 медиана OS составила 16,9 мес. и 8,2 мес., 3-летняя OS – 34,5% и 12,7%, достоверное снижение риска смерти на 47%. При подгрупповом анализе выигрыш в увеличении продолжительности жизни при назначении пембролизумаба наблюдался во всех подгруппах, за исключением больных с наличием мутации EGFR.
Таким образом, в этих двух исследованиях описываются отдаленные результаты эффективности пембролизума. Будем исходить из представления, что те больные, которые живут без признаков прогрессирования 3 и более лет, имеют высокий шанс жить долго. В первой линии у больных с аденокарциномой независимо от экспрессии PD-L1 добавление пембролизумаба к химиотерапии позволяет надеяться, что каждый пятый-шестой больной будет жить 5 лет и более. Назначение пембролизумаба больным с экспрессией в опухоли PD-L1 в качестве второй линии позволит жить долго каждому десятому пациенту. Шанс жить долго гораздо выше в случае высокой экспрессии PD-L1, в этом случае мы можем рассчитывать на продолжительность жизни более 5 лет у каждого третьего пациента при проведении химиоиммунотерапии в первой линии. Эти реалистичные ожидания, основанные на результатах рандомизированных исследований с достаточным сроком наблюдения, помогут нам правильно планировать противоопухолевое лечение и обсуждать его перспективы с пациентом и их родственниками.
Ключевые слова: ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, пембролизумаб, немелкоклеточный рак легкого.
Литература:
