Новости онкологии

10.03.2020

Иммунотерапия и рак эндометрия

Хохлова Светлана Викторовна Хохлова Светлана Викторовна
Заведующая онкологическим отделением противоопухолевой
лекарственной терапии ФГБУ «Национальный медицинский
исследовательский центр акушерства, гинекологии
и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России,
доктор медицинских наук,
Москва


Иммунная система является ключевым медиатором в процессе гибели опухоли. Однако злокачественные клетки могут уклоняться от иммунного ответа через ряд механизмов, включая активацию иммуносупрессии, приводя к нерегулируемому росту опухоли. Блокада контрольных иммунных точек высвобождает Т-клеточно-негативную костимуляцию, что позволяет активировать противоопухолевый T клеточный ответ, в результате которого происходит распознавание и уничтожение опухоли [1]. Цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген-4 (CTLA-4) и рецептор запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) действуют как отрицательные регуляторы, ослабляя нормальную активацию Т-клеток. Рецептор PD-1 экспрессируется на поверхности активированного Т-лимфоцита и ингибирует иммуносупрессивные лиганды PD-1 (PD-L1/PD-L2), которые экспрессируются опухолевыми клетками [2]. В отличие от меланомы, рака легкого и колоректального рака [3-5], иммунотерапия в монорежиме не демонстрирует высокую противоопухолевую активность при распространенных опухолях гинекологического тракта [6-8].

Что такое микросателлитная нестабильность

У человека существует сложная система, исправляющая нарушения в ДНК, которые возникают достаточно часто. Одним из таких механизмов является система репарации неспаренных оснований ДНК (mismatch repair system – MMR), которая ответственна за распознавание и удаление неправильно спаренных оснований, образованных в результате ошибок в процессе репликации ДНК. За работу системы репарации неспаренных оснований ДНК отвечают 6 генов: MSH2, MLH1, PMS2, MSH3, MSH6 и MLH3. Наличие герминальных мутаций в этих генах приводит к развитию синдрома Линча. Чаще встречается другой, ненаследственный механизм формирования дефицита MMR (dMMR), в подавляющем большинстве случаев заключающийся в метилировании промотера MLH1 в самой опухоли. В результате dMMR появляется большое число мутаций со сдвигом рамки считывания, что приводит к формированию стоп-кодонов и синтезу нефункциональных белков. Микросателлиты представляют собой короткие последовательности в ДНК из 1-5 оснований, повторяющиеся до нескольких десятков раз. Микросателлиты встречаются и в норме, однако при dMMR их число увеличивается, что и может быть выявлено. Понятия dMMR и микросателлитная нестабильность (MSI) описывают один и тот же процесс. Микросателлитную нестабильность оценивают двумя методами – методом ПЦР и иммуногистохимическим [9].

При определении методом ПЦР выделяются 3 варианта MSI: MSI-Н (высокий уровень MSI), когда ≥2 маркеров нестабильны, MSI-L (низкий уровень MSI), когда нестабилен 1 маркер, и MSS (стабильный уровень), когда стабильны все маркеры. Значение низкого уровня MSI до сих пор четко не установлено, и этих пациентов расценивают как больных с MSS опухолями. Вторым вариантом диагностики dMMR является иммуногистохимическое исследование (ИГХ), когда в опухоли изучается экспрессия белков MSH2, MLH1, PMS2, MSH6. В случае отсутствия окрашивания хотя бы одного белка устанавливается дефицит MMR. Обе методики демонстрируют высокую (>95%) конкордантность и являются в сложных случаях взаимодополняющими, так как существуют редкие варианты нарушения MMR, диагностируемые только ПЦР или только ИГХ.

При раке эндометрия MSI-h/dMMR встречается у 48,2% пациенток с метастатическим процессом и может отличаться от первичной опухоли. В основном в таких опухолях отмечаются недифференцированные или смешанные гистологические варианты с высоким уровнем содержания опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов. Часто опухоль локализуется в нижних сегментах матки. Но по данным многочисленных исследований прогноз пациенток с MSI-h/dMMR не отличается от больных с опухолями без нарушений в системе репарации ДНК [10,11].

Рак эндометрия и иммунотерапия

По данным статистики, в 2019 г. было диагностировано 62 000 новых случаев рака эндометрия в мире и, что особо настораживает, прогнозируется рост как заболеваемости, так и смертности со скоростью 1-2% в год [12].

Рак эндометрия – генетически гетерогенное злокачественное новообразование, состоящее из четырех различных фенотипов: POLE ультрамутации, гипермутация микросателлитной нестабильности (MSI), низкая копийность генов и высокая копийность генов [13]. Молекулярная характеристика рака эндометрия имеет большое значение для обоснования использования ингибиторов контрольных точек в этой злокачественной опухоли. В результате дефектной системы репликации ДНК, появления POLE-инактивирующих мутаций и дефекта в системе репарации неспаренных оснований ДНК (MMR) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) происходит значительное увеличение мутационной нагрузки опухоли [14], котороое коррелирует с высоким уровнем неоантигенов и опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL). Это создает определенное микроокружение опухоли, которое является благоприятным для иммунологического ответа [15]. Большинство рецидивов рака эндометрия имеют либо низкую копийность генов, либо высокую копийность с высокой микросателлитной стабильностью (MSS) опухоли, которые часто являются резистентными для лечения. И разработка новых подходов к лечению именно этой группы больных на сегодня является самой актуальной.

Монотерапия ингибиторами иммунных контрольных точек

В 2017 году в рамках 2 фазы исследования изучали активность пембролизумаба при 12 различных типах опухолей с дефицитом репарации ДНК (dMMR), в том числе были и больные раком эндометрия (N=15), где эффективность терапии была очень впечатляющей и составила 53% [8]. Это исследование также показало, что дефицит MMR является биомаркером ответа на лечение, предлагая новый вариант терапии для злокачественных опухолей с дефицитом MMR.

С 2017 года пембролизумаб одобрен для лечения распространенных форм опухолей с dММR/MSI-H, ранее получавших лечение, включая и рак эндометрия [16]. Также пембролизумаб и анти-PD-L1 препарат атезолизумаб изучались при раке эндометрия у 24 пациенток с PD-L1-положительном статусом опухоли, независимо от MSI статуса, и эффективность этих препаратов составила всего 13% [17, 18]. Во 2 фазе исследования при распространенном раке эндометрия (N=23) применяли монотерапию ниволумабом с эффективность лечения в 23%, независимо от MSI статуса [19].

Также в 1/2 фазе исследования изучался препарат достарлимаб (анти-PD-1) у 125 больных прогрессирующим раком эндометрия, где клинический ответ независимо от MSI статуса составил 29,6%. Частота ответов в группе MSI-H и MSS составила 48,8% и 20,3% соответственно. С последующим наблюдением в течение 10 месяцев 84% пациенток все еще находились на лечении, и медиана продолжительности ответа (DOR) не была достигнута [20].

Во 2 фазе исследования ингибиторы PD-L1 авелумаб (N=31) и дурвалумаб (N=70) показали объективный ответ 26,7% и 43% у пациенток с dММR и 6,25% и 3% со стабильным статусом MMR у пациенток распространенным раком эндометрия соответственно [21, 22]. Также в настоящее время продолжаются исследования монотерапии ингибиторов контрольных точек при рецидивирующем раке эндометрия – ниволумаба и пембролизумаба. В обоих исследованиях производится селекция пациентов в соответствии с MSI, POLE, или dMMR статусом.

Скромные ответы монотерапии ингибиторов контрольных точек подчеркивают общий принцип, что иммуногенность и противоопухолевые ответы зависят в значительной степени от мутагенности опухоли и, следовательно, изменить иммунологический ответ можно в сочетании иммунотерапии с комбинированной терапией.

Комбинация ингибиторов контрольных точек с другими методами лечения

Недавно FDA зарегистрировало по ускоренному типу комбинацию перорального ингибитора мультикиназ ленватиниба (VEGFR1-3, FGFR 1-4, KIT, RET, PDGFRa) и пембролизумаба для лечения распространенного рака эндометрия, прогрессирующего после предшествующей терапии без MSI-H/dMMR. Эта регистрация была основана на впечатляющих результатах исследования KEYNOTE-146, 1b/2 фазы исследования, в котором приняли участие 108 пациенток (94 со стабильным MMR; 11 с дефицитом MMR). Объективный ответ на 24 неделе по irRECIST составил 36,2% и 63,6% для стабильного MMR и дефицитного MMR когорты соответственно. Объективный ответ и продолжительность ответа по независимому радиологическому анализу согласно RECIST 1.1 были 38,3% и не достигнуто для стабильного MMR и 63,6% и не достигнуто для когорт дефицитного MMR соответственно. При медиане наблюдения 18,7 месяца эффективность лечения была зафиксирована у пациентов независимо от статуса MSI, статуса PD-L1 или гистологии [7]. Серьезные побочные эффекты, связанные с лечением были отмечены у 16 (30%) пациентов, и была зарегистрирована одна смерть, связанная с лечением (внутричерепное кровотечение). Наиболее частыми нежелательными явлениями были гипертензия (31 [58%]), усталость (29 [55%]), диарея (27 [51%]) и гипотиреоз (25 [47%]). Наиболее распространенными видами токсичности 3 степени, связанными с лечением, были гипертензия (18 [34%]) и диарея (четыре [8%]). Только пять (9%) пациентов прекратили лечение из-за побочных эффектов.

В настоящее время проводится 3 фаза исследования ленватиниба с пембролизумабом в сравнении с доксорубицином или еженедельным паклитакселом в поздних линиях лечения рака эндометрия, а также в первой линии лечения продолжается исследование ленватиниба с пембролизумабом в сравнении с карбоплатином и паклитакселом.

Промежуточные результаты продолжающегося исследования 2 фазы дурвалумаба и тремелимумаба (анти-CTLA-4) в сравнении с одним дурвалумабом при рецидивирующем раке эндометрия независимо от статуса MMR (86% пациентов в каждой когорте были со стабильным статусом MMR) демонстрируют скромные результаты лечения: объективный ответ монотерапии дурвалумабом составил 14,8% и 11,1% при комбинации дурвалумаба с тремелимумабом [23].

Заключение

До недавнего времени стандартом лечения распространенных форм рака эндометрия и рецидивов являлись монотерапия цитостатиками и гормонотерапия с медианой выживаемости без прогрессирования всего 1,0-3,2 месяца. Но с выявлением ряда биомаркеров подход к лечению такого резистентного к терапии рака, как рак эндометрия, существенно изменился: при опухолях с высокой мутационной нагрузкой (dММR/MSI-H) ингибитор контрольных точек пембролизумаб продемонстрировал высокую эффективность лечения.

Но доля пациентов со стабильным статусом MMR остается очень высокой, и для этой группы больных лечение комбинированной терапией ленватиниба с пембролизумабом является очень перспективным.

Список литературы:

  1. Wei SC, Duffy CR, Allison JP. Fundamental mechanisms of immune checkpoint blockade therapy. Cancer Discov. 2018; 8: 1069-1086.
  2. Page DB, Postow MA, Callahan MK, et al. Immune modulation in cancer with antibodies. Annu Rev Med. 2014; 65: 185-202.
  3. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. KEYNOTE-006 investigators. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2015; 372: 2521-2532.
  4. Reck M, Rodrı´guez-Abreu D, Robinson AG, et al. KEYNOTE-024 Investigators.Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2016; 375: 1823-1833.
  5. Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med. 2015; 372: 2509-2520.
  6. Chung HC, Ros W, Delord JP, et al. Efficacy and safety of pembrolizumab in previously treated advanced cervical cancer: results from the phase II KEYNOTE-158 study. J Clin Oncol. 2019; 37: 1470-1478.
  7. Makker V, Rasco D, Vogelzang NJ, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer: an interim analysis of a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019; 20: 711-718.
  8. Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017; 357: 409-413.
  9. Kloor M, von Knebel Doeberitz M. The immune biology of microsatellite-unstable cancer. Trends Cancer. 2016; 2: 121-33.
  10. Ta RM, Hecht JL, Lin DI. Gynecol Oncol. 2018 Dec; 151(3): 401-406.
  11. Luchini C, Bibeau F, Ligtenberg MJL, et al. Annals of Oncology. 2019; 0: 1-12.
  12. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2019; 69: 7-34.
  13. Cancer Genome Atlas Research Network. Kandoth C, Schultz N, et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature. 2013; 497: 67-73.
  14. Howitt BE, Shukla SA, Sholl LM, et al. Association of polymerase e-mutated and microsatellite-instable endometrial cancers with neoantigen load, number of tumor-infiltrating lymphocytes, and expression of PD-1 and PD-L1. JAMA Oncol. 2015; 1: 1319-1323.
  15. Bellone S, Centritto F, Black J, et al. Polymerase e (POLE) ultra-mutated tumors induce robust tumor-specific CD4. T cell responses in endometrial cancer patients. Gynecol Oncol. 2015; 138: 11-17.
  16. Marcus L, Lemery SJ, Keegan P, Pazdur R. FDA approval summary: pembrolizumab for the treatment of microsatellite instability-high solid tumors. Clin Cancer Res. 2019; 25: 3753-3758.
  17. Ott PA, Bang YJ, Berton-Rigaud D, et al. Safety and antitumor activity of pembrolizumab in advanced programmed death ligand 1-positive endometrial cancer: results from the KEYNOTE-028 Study. J Clin Oncol. 2017; 35: 2535-2541.
  18. Fleming GF, Emens LA, Eder JP, et al. Clinical activity, safety and biomarker results from a phase Ia study of atezolizumab (atezo) in advanced/recurrent endometrial cancer (rEC). J Clin Oncol. 2017; 35 (15 Suppl): 5585.
  19. Hasegawa K, Tamura K, Katsumata N, et al. Efficacy and safety of nivolumab in patients with advanced or recurrent uterine cervical or corpus cancers. J Clin Oncol. 2018; 36 (Suppl 15): 5594.
  20. Oaknin A, Duska LR, Sullivan RJ, et al. Preliminary safety, efficacy, and pharmacokinetic/pharmacodynamic characterization from GARNET, a phase I/II clinical trial of the anti-PD-1 monoclonal antibody, TSR-042, in patients with recurrent or advanced MSI-H and MSS endometrial cancer. Presented at 2019 SGO Annual Meeting; 16-19 March 2019, Honolulu, HI. Abstract 33. Established the monotherapeutic activity of dostarlimab in advanced endometrial сancer, regardless of MSI status, with an ORR of 29.6%.
  21. Konstantinopoulos PA, Luo W, Liu JF, et al. Phase II study of avelumab in patients with mismatch repair deficient and mismatch repair proficient recurrent/persistent endometrial cancer. J Clin Oncol. 2019; 37: 2786-2794.
  22. Antill YC, Kok PS, Robledo K, et al. Activity of durvalumab in advanced endometrial cancer (AEC) according to mismatch repair (MMR) status: the phase II PHAEDRA trial (ANZGOG1601). J Clin Oncol. 2019; 37 (Suppl 15): 5501.
  23. Rubinstein MM, Caird I, Zhou Q, et al. A phase II trial of durvalumab with or without tremelimumab in patients with persistent or recurrent endometrial carcinoma and endometrial carcinosarcoma. J Clin Oncol. 2019; 37 (Suppl 15): 5582.