Новости онкологии

26.02.2020

РЕЗОЛЮЦИЯ ЭКСПЕРТНОГО СОВЕТА

Экспертный совет:
«Существующие потребности и новые возможности терапии гормоноположительного
HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы.
Персонифицированный подход к терапии»


Место проведения мероприятия: г. Калининград, пл. Победы, 10, Отель Radisson.
Дата и время проведения мероприятия: 24 августа 2019 года, 13:00-17:45.

Участники:

  1. Артамонова Е.В. – д.м.н., заведующая отделением ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, г. Москва
  2. Болотина Л.В. – д.м.н., заведующая отделением химиотерапии МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, г. Москва
  3. Демидова И.А. – к.м.н., заведующая лабораторией молекулярной биологии МГОБ №62, г. Москва
  4. Жукова Л.Г. – д.м.н., профессор, заместитель директора по онкологии, зав. химиотерапевтическим отделением ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗ Москвы, г. Москва
  5. Колядина И.В. – д.м.н., профессор кафедры онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО, г. Москва
  6. Семиглазова Т.Ю. – д.м.н., профессор, заведующая научным отделом – в.н.с. научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург
  7. Слонимская Е.М. – д.м.н., профессор, доцент кафедры онкологии медицинского факультета СПБГУ, г. Санкт-Петербург
  8. Снеговой А.В. – д.м.н., профессор, заведующий отделением ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, г. Москва
  9. Стенина М.Б. – д.м.н., ведущий научный сотрудник онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтического) №2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, г. Москва
  10. Строяковский Д.Л. – к.м.н., заведующий отделением химиотерапии МГОБ №62, г. Москва
  11. Филипенко М.Л. – к.б.н., зав. лабораторией фармакогеномики института химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН, г. Новосибирск
  12. Чубенко В.А. – к.м.н., заведующий онкологическим химиотерапевтическим отделением (противоопухолевой лекарственной терапии) солидных опухолей ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)», г. Санкт-Петербург

Эффективность каждой опции лечения HR+ HER2- распространенного РМЖ (HR+ HER2- рРМЖ) во многом зависит от индивидуальных особенностей каждой конкретной опухоли. Таким образом, для планирования тактики терапии с целью получения максимальной клинической пользы необходим персонифицированный подход, где знание предикторов ответа является ключевым.

Кто здесь главный

Более 40 лет назад в диагностическом арсенале онколога появились лекарственные средства, направленно воздействующие на рецепторы эстрогенов и прогестерона, которые существенно улучшили прогноз и увеличили выживаемость пациентов с гормон-зависимыми опухолями РМЖ [1-3]. 20 лет назад с внедрением ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста человека II типа (HER2) наиболее агрессивный подтип РМЖ стал прогностически относительно благоприятным [4]. Не так давно были созданы препараты, направленные на лечение опухолей с BRCA1/2 опосредованными нарушениями механизмов репарации ДНК, которые позволили улучшить результаты лечения пациентов с BRCA1/2 ассоциированным тройным негативным подтипом РМЖ [5].

Другое лицо

Другой фундаментальной особенностью злокачественных новообразований в целом и РМЖ в частности является постоянная трансформация опухоли, приводящая к изменению течения заболевания и развитию резистентности к проводимой терапии [6].

Прогнозирование эффективности той или иной опции лечения для каждого отдельного пациента представляет собой одну из ключевых задач практической онкологии.

Новый игрок

Впервые за последние 40 лет, 24 мая 2019 года, FDA* был одобрен первый молекулярно-направленный препарат для терапии HR+ HER2- рРМЖ – ингибитор α-субъединицы фосфатидил-инозитол-3-киназы (PI3Kα) – алпелисиб. Алпелисиб в комбинации с фулвестрантом показан для терапии женщин в постменопаузе и мужчин с диагнозом HR+ HER2- распространенный или метастатический РМЖ при прогрессировании заболевания во время/после проведения моно- и комбинированных режимов эндокринной терапии при наличии в опухоли мутации гена PIK3CA (7).

* FDA (Food and Drug Administration, США) – управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств.

Историческая справка

За последние 20 лет было предпринято множество попыток создания эффективного и безопасного ингибитора PI3K. Однако комплексная и мультифункциональная роль PI3K в процессах жизнедеятельности клетки явилась причиной многолетних попыток и неудач [8].

PI3Kα кодирует ген PIK3CA, а точечные мутации в гене PIK3CA (PIK3CA+) – одни из самых частых молекулярно-генетических изменений при раке молочной железы (РМЖ) и встречаются во всех его подтипах с различной частотой. Высокая частота встречаемости PIK3CA+ при гормонозависимом РМЖ предполагает их доминирующую роль в процессе опухолевой дифференцировки люминальных подтипов, при которых частота встречаемости PIK3CA+ составляет 49% и 32% для подтипов А и В соответственно [9].

Наличие мутации в гене PIK3CA может способствовать развитию резистентности к эндокринной терапии при HR+ HER2- рРМЖ, а подавление активности PI3K возвращает чувствительность опухолевых клеток к данному виду лечения [10].

Результаты подгрупповых анализов клинических исследований препаратов, применяемых для терапии HR+ HER2- РМЖ, – рибоциклиба (MonaLEEsa-2/-3), палбоциклиба (Paloma-2) и эверолимуса (Bolero-2) – выявили группу пациентов с мутацией в гене PIK3CA (PIK3CA+) как группу неблагоприятного прогноза с численно меньшими показателями выживаемости без прогрессирования (ВБП) (±Δ 6-10 месяцев) [8].

Алпелисиб (BYL719) – первый специфичный ингибитор каталитической α-субъединицы PI3K, который продемонстрировал благоприятное соотношение риск/польза у пациентов с мутацией гена PIK3CA HR+ HER2- рРМЖ, резистентных к ЭТ (групп исходной и вторичной резистентности) [11].

По данным опорного исследования по изучению эффективности и безопасности алпелисиба SOLAR-1, было показано утроение медианы ВБП (11,1 месяца в группе алпелисиба vs 3,7 месяца в группе монотерапии фулвестрантом) совместно со снижением риска рецидива на 52% (95% ДИ; ОР=0,48), которые наблюдались у всех пациентов с мутацией гена PIK3CA по оценке независимого комитета. Для пациентов без мутации PIK3CA показатели эффективности были сопоставимы в обеих группах сравнения [12].

Преимущество комбинации алпелисиба с фулвестрантом по сравнению с терапией фулвестрантом было доказано как в 1-й (ОР=0,71), так и во 2-й (ОР=0,61) линиях терапии у пациентов с диагнозом HR+ HER2- рРМЖ. Преимущество группы алпелисиб+фулвестрант в сравнении с плацебо+фулвестрант сохранялось у пациентов c первичной резистентностью к ЭТ при снижении риска прогрессирования на 31% (95% ДИ; ОР=0,69). Эффективность действия исследуемой терапии дополнялась быстрым достижением ответа на лечение: расхождение кривых зарегистрировано при 1 оценке, через 8 недель от начала приема [12].


Обсудив существующие потребности и новые возможности терапии гормоноположительного HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы, эксперты пришли к следующим выводам:

  1. Мутации гена PIK3CA – фактор неблагоприятного прогноза для патогенеза гормонозависимого рака молочной железы независимо от статуса HER2. Наличие мутации гена PIK3CA, вероятно, определяет более агрессивное течение заболевания у ряда больных с люминальным подтипом РМЖ.
  2. Определение мутации в гене PIK3CA, возможно, является более точным прогностическим маркером, чем Ki67, и его определение должно войти в клинические рекомендации наряду с рецепторами эстрогенов, прогестерона и HER2**.
  3. Рекомендован алгоритм определения мутации гена PIK3CA на текущий момент: мутацию необходимо определять всем пациентам с гормоноположительным подтипом РМЖ независимо от статуса HER2. Принимая во внимание бюджетные ограничения и учитывая ближайшие регистрационные показания, проводить тестирование рекомендовано всем пациентам с HR+ HER2- распространенным РМЖ.
  4. Отмечена необходимость определения мутации в тройном негативном подтипе.
  5. Обсуждена необходимость включения тестирования на мутацию гена PIK3CA в клинические рекомендации после регистрации препарата и рассмотрение включения тестирования в ОМС.

** За исключением одного эксперта.

Тестирование на мутацию гена PIK3CA

  1. Молекулярно-генетический анализ на основании материала из гистологического блока является предпочтительной опцией. При его отсутствии или низком качестве, при невозможности проведения тканевой биопсии рекомендовано проводить жидкостную биопсию у пациентов с метастатическим процессом и высокой опухолевой нагрузкой***.
  2. Лабораториям необходимо указывать патологическое значение гена PIK3CA при выполнении анализов.

*** Если жидкостная биопсия показала отрицательный результат, необходимо перепроверить статус мутации гена PIK3CA по материалам ткани опухоли.

«Место под солнцем». Алпелисиб на сегодняшний день

  1. На основании обсужденного алпелисиб в комбинации с фулвестрантом является эффективной опцией для пациентов, резистентных к эндокринной терапии. Определяющим является наличие мутации, а не тип резистентности (первичная или вторичная).
  2. Нюансы SOLAR-1:
    1. По причине недостаточной доказательной базы по эффективности алпелисиба в популяции пациентов, чувствительных к эндокринной терапии, и исключения этой группы при 1-й поправке к протоколу исследования SOLAR-1 необходимы дополнительные исследования для подтверждения применения алпелисиба в «истинно» 1 линии распространенного РМЖ.
    2. По причине ограниченной информации применения алпелисиба в комбинации с фулвестрантом после прогрессирования на iCDK4/6 данная возможность применения препарата требует дальнейшего изучения. Назначение алпелисиба в данной клинической ситуации нельзя рассматривать как предпочтительную опцию.

Необходимость проведения дальнейших клинических исследований

  1. В связи с существующими данными, косвенно указывающими на некоторые отличия в биологии опухолей в российской популяции пациентов – преобладающим количеством нетипично агрессивного люминального B подтипа РМЖ, существует необходимость проведения проспективной оценки распространенности мутаций гена PIK3CA при РМЖ стадий II-III и выявления их прогностической роли в перспективе наблюдения 5 лет.
  2. Выявлена потребность в исследовании распространенности мутации гена PIK3CA при дольковом подтипе РМЖ.

Необходимость проведения дальнейших клинических исследований и рекомендации по предотвращению НЯ на фоне терапии

  1. Данные подгрупповых и метаанализов применения ингибиторов CDK4/6 и mTOR у PIK3CA+ пациентов указывают на неблагоприятную роль мутации гена PIK3CA в реализации противоопухолевого ответа при применении вышеупомянутых опций. Однако для подтверждения этой гипотезы необходимо проведение рандомизированных исследований, направленных на определение оптимальной последовательности назначения таргетных препаратов.
  2. Отмечена необходимость проведения исследования по изучению эффективности и безопасности алпелисиба в меньшей дозировке для снижения количества и степени тяжести развития НЯ.

Рекомендации по предотвращению НЯ на фоне терапии

  1. В связи с известным профилем безопасности алпелисиб-содержащей терапии рекомендовано разработать программу, направленную на оптимизацию контроля над переносимостью лечения и профилактику развития тяжелых НЯ. Поскольку одним из ведущих НЯ терапии, содержащей алпелисиб, является гипергликемия, необходимо рассмотреть возможность обеспечения пациентов глюкометрами, сахароснижающими препаратами.
  2. Отмечена необходимость обучения эндокринологов принципам коррекции алпелисиб-опосредованной гипергликемии.

Идеальный портрет пациента для терапии комбинацией алпелисиб+фулвестрант на настоящий день

  • PIK3CA+ HR+ HER2- распространенный РМЖ
  • Постменопауза
  • Резистентность к ИА
    • Предпочтительно: прогрессия на адъювантной терапии, содержащей ИА, или в срок менее 1 года после ее завершения
  • Пациенты без признаков висцерального криза
  • Пациенты без сахарного диабета типа I и неконтролируемого II типа
  • Пациенты с приверженностью к лечению

Таким образом, Совет экспертов считает возможным рекомендовать нижеследующее:

  • Для планирования стратегии лечения необходимо внедрение тестирования на мутацию гена PIK3CA в рутинную клиническую практику всем пациентам на этапе постановке диагноза HR+ HER2- рРМЖ.
  • В целях адекватного и своевременного мониторинга состояния пациентов, получающих лечение алпелисибом, целесообразно внедрение компанией Новартис программы поддержки пациентов.
  • Для повышения осведомленности онкологов и врачей смежных специальностей об особенностях мониторинга и переносимости алпелисиба целесообразно создание брошюры по коррекции НЯ для врачей.
  • Для увеличения количества пациентов с осознанным подходом к лечению и улучшения переносимости терапии целесообразно создание брошюры пациента, получающего терапию алпелисибом.
  • Для обсуждения и консолидации опыта применения незарегистрированного в РФ препарата алпелисиба целесообразно, в рамках проведения научно-медицинских мероприятий Новартис, уделять внимание разбору клинических случаев применения алпелисиба в рамках программы раннего доступа.
  • С целью формирования более глубокого понимания роли алпелисиба в парадигме лечения больных РМЖ отмечена необходимость проведения дополнительных КИ.

Список использованной литературы:

  1. Reinert T, Barrios CH. Optimal management of hormone receptor positive metastatic breast cancer in 2016. Ther Adv Med Oncol. 2015; 7: 304-20. doi: 10.1177/1758834015608993.
  2. Kaklamani VG, Gradishar WJ. Endocrine therapy in the current management of postmenopausal estrogen receptor-positive metastatic breast cancer. Oncologist. 2017; 22: 507-17. doi: 10.1634/theoncologist.2015-0464.
  3. Rugo HS. The breast cancer continuum in hormone-receptor-positive breast cancer in postmenopausal women: evolving management options focusing on aromatase inhibitors. Ann Oncol. 2008; 19: 16-27. doi: 10.1093/annonc/mdm282.
  4. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001; 344: 783-792.
  5. Nicolas E, Bertucci F, Sabatier R, Gonçalves A. Targeting BRCA Deficiency in Breast Cancer: What are the Clinical Evidences and the Next Perspectives? Cancers (Basel). 2018; 10(12): 506. Published 2018 Dec 11. doi:10.3390/cancers10120506.
  6. Salgia R, Kulkarni P. The Genetic/Non-genetic Duality of Drug 'Resistance' in Cancer. Trends Cancer. 2018; 4(2): 110-118. doi:10.1016/j.trecan.2018.01.001.
  7. www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-alpelisib-metastatic-breast-cancer.
  8. Семиглазова Т.Ю., Сорокина И.В. Прогностическое и предиктивное значения мутации гена PIK3CA у больных раком молочной железы. Фарматека. 2019; 7: 10-20. dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.7.10-20.
  9. Kaklamani VG, Richardson AL, Arteaga CL. Exploring Biomarkers of Phosphoinositide 3-Kinase Pathway Activation in the Treatment of Hormone Receptor Positive, Human Epidermal Growth Receptor 2 Negative Advanced Breast Cancer. Oncologist. 2019; 24(3): 305-12. Doi: 10.1634/theoncologist.2018-0314.
  10. Niamh M Keegan, Jack P Gleeson, Bryan T Hennessy & Patrick G Morris. PI3K inhibition to overcome endocrine resistance in breast cancer. Expert Opinion on Investigational Drugs. 2018; 27: 1, 1-15. DOI: 10.1080/13543784.2018.1417384.
  11. Stirrups R. Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated breast cancer. Lancet Oncol. 2019 Jul; 20(7): e347. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30372-9. Epub 2019 May 23.
  12. André F, Ciruelos E, Rubovszky G, Campone M, Loibl S, Rugo HS, Iwata H, Conte P, Mayer IA, Kaufman B, Yamashita T, Lu YS, Inoue K, Takahashi M, Pápai Z, Longin AS, Mills D, Wilke C, Hirawat S, Juric D; SOLAR-1 Study Group. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 May 16; 380(20): 1929-1940. doi: 10.1056/NEJMoa1813904.

Материал предоставлен на правах рекламы. Публикуется в редакции авторов.
Только для медицинских и фармацевтических работников. Для распространения в местах проведения медицинских или фармацевтических выставок, семинаров и иных подобных мероприятий.

1283694/onco/pdf/01.20/2