Новости онкологии

10.02.2020

Наконец, дождались! Или конец дискуссии о необходимости удаления малосимптомной первичной опухоли при метастатическом колоректальном раке?

Трякин Алексей Александрович Трякин Алексей Александрович
Главный научный сотрудник отделения клинической фармакологии
и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
член Правления RUSSCO, председатель рабочей группы по разработке
Практических рекомендаций RUSSCO, доктор медицинских наук,
Москва


Федянин Михаил Юрьевич Федянин Михаил Юрьевич
Старший научный сотрудник отделения клинической фармакологии
и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель рабочей группы по разработке
Практических рекомендаций RUSSCO,
доктор медицинских наук,
Москва


Колоректальный рак входит в тройку самых частых опухолей в мире, в России в четверти случаев болезнь диагностируется уже в IV стадии [1]. Если при I-III стадиях хирургический метод лечения является основным, то при метастатическом колоректальном раке (мКРР) в ситуациях, когда отсутствуют угрожающие жизни симптомы (кишечная непроходимость, кровотечение, распад), а ведущим методом лечения является лекарственная терапия, возникает вопрос о необходимости удаления первичной опухоли (УПО). В годы невысокой эффективности химиотерапии при мКРР, когда единственным активным препаратом был фторурацил, УПО было, скорее, правилом. Так, в США по данным базы SEER в 1988-2000 годах УПО было выполнено 66% пациентам [2].

Апологеты необходимости УПО аргументируют свою позицию прежде всего важностью профилактики будущих осложнений. В эпоху фторурацила их частота составляла около 20%, но снижалась до 7-10% при использовании современной химиотерапии [3-4]. Выполнение на первом этапе УПО, к сожалению, не служило полной гарантией профилактики последующих осложнений. По данным одной из публикаций, 14% пациентов после УПО в последующем были вынуждены подвергнуться паллиативным хирургическим вмешательствам [5].

К настоящему времени было проведено большое число ретроспективных исследований, в которых изучались непосредственные и отдаленные результаты лечения пациентов, которым на первом этапе выполнялось УПО или проводилась химиотерапия. Самый большой их метаанализ был представлен в 2019 году, включивший 77 исследований и почти беспрецедентное число больных – 160 тыс. [6]. УПО ассоциировалось с достоверным улучшением общей выживаемости (ОВ) (HR 0,59; средние различия 7,27 мес.) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) (HR 0,76; средние различия 1,67 мес.). Данный выигрыш отмечался и после стратификации групп по различным клиническим признакам, а также при оценке исследований, представивших propensity score analysis. Серьезные осложнения после УПО развились у 10,2% больных, а летальность составила 4,5%. У 15,8% пациентов, начавших лечение с химиотерапии, в дальнейшем потребовалось хирургическое вмешательство в связи с развитием непроходимости (14,4%) и перфорации (0,6%).

Казалось бы, столь серьезная доказательная база должна была повлиять на реальную клиническую практику. В то же время подавляющее число авторитетных клинических рекомендаций и экспертов продолжали отстаивать позицию, при которой бессимптомные больные мКРР не нуждаются в УПО на первом этапе. Ретроспективный характер исследований не позволял исключить влияния клинических факторов на выбор метода лечения. Так, пациентам с низким общим статусом, коморбидностью, старшего возраста, значимой распространенностью опухоли могли чаще отказывать в УПО. Тем не менее, с развитием статистических методов анализа в последние годы удалось нивелировать влияние данных прогностических факторов. Так, в исследовании Alawadi с соавторами проведенный анализ 15154 пациентов, которым в 57% наблюдений было выполнено УПО, первоначально показал значимое улучшение ОВ при комбинации химиотерапии с хирургией первичной опухоли (Cox model и propensity score analysis – HR 0,4 и HR 0,46 соответственно). Однако применение Landmark анализа с инструментальным анализом переменных определило отсутствие эффекта от УПО в отношении ОВ (HR 0,97; 95% ДИ 0,87-1,06) [7].

Кроме этого, если предположить, что в популяции пациентов имеется фактор, который значимо влияет на выживаемость больных (например, удаление первичной опухоли), то изменение его встречаемости в популяции будет приводить и к изменению продолжительности жизни больных. По данным базы SEER (США), из 64 157 больных РТК IV стадии 67,4 % перед началом ХТ была удалена первичная опухоль. C.Y. Hu и соавт., проанализировавшие эту базу, выявили признаки, ассоциированные с удалением первичной опухоли: молодой возраст, нахождение в браке, женский пол, высокая степень дифференцировки опухоли и локализация очага болезни в ободочной кишке. При этом за несколько десятилетий отмечено уменьшение числа случаев удаления первичной опухоли: с 74,5% в 1988 г. до 57,4% в 2010 г., тогда как отдаленная общая выживаемость пациентов неуклонно возрастала: с 8,6% в 1988 г. до 17,8% в 2009 г. [8]. Конечно, основной вклад в выживаемость таких больных вносит появление новых противоопухолевых препаратов. Однако мы видим, что вероятное прогностическое значение удаления первичной опухоли для всей популяции больных с метастатическим РТК, если оно конечно есть, является минимальным и нивелируется проведением современной ХТ.

Таким образом, к концу второго десятилетия 21 века научное сообщество располагало многими десятками противоречивых исследований и метаанализов, никак не проливающих ясный свет на важный вопрос о необходимости УПО при мКРР.

По этой причине все специалисты с воодушевлением восприняли результаты первого рандомизированного проспективного исследования, выполненного в Японии и представленного на симпозиуме ASCO GI в январе 2020 года.

Исследователи резонно исключили пациентов с крайне неблагоприятными факторами. В исследовании принимали участие пациенты с нерезектабельным мКРР без признаков симптомов со стороны первичной опухоли, статусом ECOG 0-1, с поражением от 1 до 3 анатомических областей, без асцита, метастазов в кости и головной мозг, ранее не получавшие химиотерапии и лучевой терапии, которые рандомизировались в группу первичной химиотерапии (FOLFOX/XELOX + бевацизумаб) и в группу УПО с последующей аналогичной лекарственной терапией [9]. Первоначально статистическая гипотеза планировала зафиксировать возможные различия в медиане ОВ 4 мес., однако в последующем в связи с медленным набором планируемые различия были увеличены до 8 мес., что потребовало участия 280 пациентов. Проведенный в 2019 году промежуточный анализ исследования выявил тенденцию к ухудшению ОВ в группе с УПО, в связи с чем исследование было остановлено, когда было включено 160 пациентов.

Показатели ОВ и ВБП были схожи в обеих группах: HR 1,10, 95% ДИ 0,76-1,59 и HR 1,08, 95% ДИ 0,77-1,50 соответственно (рис.1).

Общая выживаемость больных, получавших одну химиотерапию или с предшествующим УПО

Рисунок 1. Общая выживаемость больных,
получавших одну химиотерапию или с предшествующим УПО.

УПО сопровождалось послеоперационными осложнениями 3-4 степени у 20% больных и привело к послеоперационной летальности 4%. Интересно, что в группе УПО отмечалась худшая переносимость последующей химиотерапии. Достоверно чаще встречались артериальная гипертензия, нейропатия и диарея. В то же время в группе первичной химиотерапии последующее паллиативное вмешательство в отношении первичной опухоли потребовалось только 13% больным.

Противоречат ли результаты данного исследования предыдущим ретроспективным анализам? На наш взгляд, нет. Послеоперационная летальность, частота отсроченных хирургических вмешательств на первичной опухоли соответствуют ранее сообщаемым. После устранения, благодаря рандомизации и стратификации, минимальных различий в прогностических факторах (о которых мы говорили выше) исчез и ранее обнаруживаемый «выигрыш» в ОВ после УПО.

В настоящее время проводится ряд аналогичных исследований (SYNCHRONOUS в Германии, CAIRO4 в Нидерландах, CCRe-IV в Испании, CLIMAT во Франции, PTR Trial в Южной Корее), которые, вероятно, закроют тему необходимости удаления первичной опухоли при мКРР, как это уже было сделано при раке желудка [10], молочной железы [11], раке почки [12].

Список литературы:

  1. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. илл. 236 с. ISBN 978-5-85502-250-6.
  2. Cook AD, Single R, McCahill LE. Surgical resection of primary tumors in patients who present with stage IV colorectal cancer: an analysis of surveillance, epidemiology, and end results data, 1988 to 2000. Ann Surg Oncol. 2005 Aug; 12(8): 637-45.
  3. Nitzkorski JR, Farma JM, Watson JC, et al. Outcome and natural history of patients with stage IV colorectal cancer receiving chemotherapy without primary tumor resection. Ann Surg Oncol. 2012 Feb; 19(2): 379-83.
  4. Poultsides GA, Servais E, Saltz LB, et al. Outcome of primary tumor in patients with synchronous stage IV colorectal cancer receiving combination chemotherapy without surgery as initial treatment. J Clin Oncol. 2009 Jul 10; 27(20): 3379-84.
  5. Tebbutt NC, Norman AR, Cunningham D, et al. Intestinal complications after chemotherapy for patients with unresected primary colorectal cancer and synchronous metastases. Gut. 2003 Apr; 52(4): 568-73.
  6. Simillis C, Kalakouti E, Afxentiou T, et al. Primary Tumor Resection in Patients with Incurable Localized or Metastatic Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. World J Surg. 2019 Jul; 43(7): 1829-1840.
  7. Alawadi Z, Phatak UR, Hu CY, et al. Comparative effectiveness of primary tumor resection in patients with stage IV colon cancer. Cancer. 2017 Apr 1; 123(7): 1124-1133.
  8. Hu CY, Bailey CE, You YN, et al. Time trend analysis of primary tumor resection for stage IV colorectal cancer: less surgery, improved survival. JAMA Surg. 2015; 150(3): 245-51.
  9. Kanemitsu Y, Shitara K, Mizusawa J, et al. A randomized phase III trial comparing primary tumor resection plus chemotherapy with chemotherapy alone in incurable stage IV colorectal cancer: JCOG1007 study (iPACS). J Clin Oncol. 38, 2020 (suppl 4; abstr 7).
  10. Fujitani K, Yang HK, Mizusawa J, et al. Gastrectomy plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric cancer with a single non-curable factor (REGATTA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 Mar; 17(3): 309-18.
  11. Tosello G, Torloni MR, Mota BS, et al. Breast surgery for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Mar 15; 3: CD011276.
  12. Méjean A, Ravaud A, Thezenas S, et al. Sunitinib Alone or after Nephrectomy in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018 Aug 2; 379(5): 417-427.