Новости онкологии

27.01.2020

Продолжительность жизни больных распространенным EGFR-позитивным НМРЛ, получавших осимертиниб

Осимертиниб является необратимым ингибитором третьего поколения тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Препарат избирательно воздействует на клетки немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с сенсибилизирующими мутациями EGFR, а также резистентной мутацией T790M.

В исследовании 3 фазы FLAURA осимертиниб сравнивался с другими ингибиторами EGFR в первой линии терапии EGFR-положительного НМРЛ. Так, 556 пациентов с мутациями в экзоне 19 или мутацией L858R были рандомизированы в группу осимертиниба или в группу гефитиниба/эрлотиниба. Ранее сообщалось, что в исследовании была достигнута главная цель – риск прогрессирования болезни снижался на 54% у больных, получавших осимертиниб. Данные окончательного анализа общей выживаемости были представлены только сейчас.

Медиана общей выживаемости составила 38,6 месяца в группе осимертиниба и 31,8 месяца в группе ингибиторов EGFR первого поколения. Относительный риск смерти (HR) был 0,8 (95,05% ДИ 0,64-1,00; P=0,046). Через 3 года 28% больных продолжили получать осимертиниб и только 9% – ингибиторы EGFR первого поколения. Медиана продолжительности терапии составила 20,7 месяца и 11,5 месяца в этих группах соответственно. 3-летняя общая выживаемость была 54% и 44%. Согласно подгрупповому анализу, отличий в выживаемости у пациентов азиатской расы не было (HR=1,00), при этом они составляли большую половину популяции (N=347). С другой стороны, эффект осимертиниба на продолжительность жизни у пациентов неазиатской расы был более выраженным, чем в общей группе (HR=0,54). Интересно, что в этом подгрупповом анализе осимертиниб не имел преимуществ по сравнению с ингибиторами первого поколения у пациентов с хорошим статусом по критериям ВОЗ (0) и у пациентов с мутацией L858R.

Частота нежелательных явлений 3 степени и выше была 42% при лечении осимертинибом и 47% – гефитинибом/эрлотинибом.

Авторы сделали вывод, что среди пациентов с ранее нелеченным, распространенным, EGFR-положительным НМРЛ более длительную общую выживаемость имели больные, которые получали осимертиниб. Профиль безопасности для осимертиниба был аналогичен профилю ингибиторов первого поколения, несмотря на большую продолжительность использования препарата.

Источник: Ramalingam SS, et al. N Engl J Med. 2020.

Интервью с экспертом

Артамонова Елена Владимировна Артамонова Елена Владимировна
Заведующая отделением химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, член рабочей группы по разработке Практических рекомендаций RUSSCO, член правления RUSSCO, доктор медицинских наук, Москва

– Елена Владимировна, какое у Вас общее впечатление от результатов исследования FLAURA?

– Осимертиниб продемонстрировал значительное преимущество по сравнению с ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) первого поколения как в отношении выживаемости без прогрессирования и длительности ответа, так и в отношении общей выживаемости. Это первое рандомизированное исследование ИТК EGFR, в котором удалось добиться достоверного увеличения общей выживаемости, ни один из препаратов ИТК прошлых поколений не смог показать таких результатов.

– Считаете ли Вы различия в общей выживаемости между группами статистически значимыми, учитывая цифры относительного риска смерти (HR) 0,8 и различия P=0,046?

– Важно помнить, что первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования – параметр, который позволяет оценить прямой эффект терапии, в то время как на общую выживаемость влияет не только выбор первой линии терапии, но и все последующие события и стратегия ведения пациента после прогрессирования.

В отношении выживаемости без прогрессирования было продемонстрировано впечатляющее увеличение медианы в группе осимертиниба по сравнению с ИТК первого поколения, кривые выживаемости без прогрессирования начинают расходиться уже при первой оценке эффективности терапии.

Полученные результаты по общей выживаемости демонстрируют, что преимущество по выживаемости без прогрессирования транслируется в увеличение общей выживаемости, несмотря на то, что дизайн исследования предполагал кросс-овер (перекрест) и большое количество пациентов из контрольной группы получили осимертиниб после прогрессирования на ИТК первого поколения. Статистическая мощность исследования закладывалась в первую очередь для оценки именно выживаемости без прогрессирования, однако различия общей выживаемости также достигли статистической значимости, поскольку дизайном исследования значение р для подтверждения статистической значимости при финальном анализе общей выживаемости было определено равным 0,0495.

Медиана общей выживаемости в группе осимертиниба превысила 3 года, а разница между группами составила 6,8 мес. Согласно мнению рабочей группы экспертов Американского общества клинической онкологии (ASCO), клинически значимым улучшением может считаться относительное увеличение медианы общей выживаемости на 20% и более и/или относительный риск (HR) ≤0,8 (что соответствует приросту медианы на 2,5-6 месяцев). Таким образом, можно заключить, что осимертиниб продемонстрировал не только статистически, но и клинически значимое увеличение общей выживаемости.

– Как можно объяснить отсутствие различий по общей выживаемости у больных азиатской расы? А у больных с мутацией L858R?

– Как и при оценке выживаемости без прогрессирования, для общей выживаемости во всех подгруппах пациентов HR составил <1, что указывает на преимущество осимертиниба по сравнению с ИТК первого поколения, хотя выраженность эффекта варьирует. Но, как уже было сказано, общая выживаемость является вторичной конечной точкой исследования и дизайном исследования не была заложена статистическая мощность для оценки общей выживаемости в различных подгруппах. Учитывая этот факт, а также широкие перекрывающиеся доверительные интервалы, результаты по общей выживаемости в различных подгруппах сложно интерпретировать. В то же время данные по выживаемости без прогрессирования указывают на значительное преимущество осимертиниба во всех подгруппах пациентов, независимо от расы и типа мутации.

Разница между подгруппами больных азиатской и не азиатской расы действительно наиболее выражены и в группе азиатской расы (HR почти равен 1), однако если посмотреть на кривые выживаемости для этой группы, видно, что кривые начинают расходиться с самого начала и расхождение сохраняется на протяжении почти 3 лет, при последующем наблюдении присутствует много цензурированных (то есть пропущенных) данных, которые ограничивают возможность интерпретации. Такое расхождение кривых общей выживаемости соответствует ранее полученным результатам подгруппового анализа выживаемости без прогрессирования, в котором показано, что осимертиниб эффективен в том числе и у больных азиатской расы (HR=0,55).

– В практике, если Вы получите заключение, в котором сказано «У пациента имеется мутация EGFR L858R», Вы назначите осимертиниб или отдадите предпочтение, например, гефитинибу?

– Улучшение выживаемости без прогрессирования при применении осимертиниба продемонстрировано у всех пациентов независимо от типа мутации, HR для больных с мутацией L858R равен 0,51. Медиана выживаемости без прогрессирования 14,4 мес. vs. 9,5 мес. при применении осимертиниба и ИТК первого поколения соответственно. Более выраженная эффективность у больных с мутацией гена EGFR в 19 экзоне, по сравнению с теми, у кого мутация обнаружена в 21-м экзоне, общее свойство для всех ИТК.

– Наличие мутации T790M все же будет для Вас главным критерием выбора в пользу осимертиниба?

– Только для пациентов с прогрессией на ИТК предыдущих поколений. В первой линии терапии осимертиниб продемонстрировал превосходящую эффективность у больных с активирующим мутациями, и тестирование на мутацию Т790М больным, ранее не получавшим лечение, не требуется.

– Частота пациентов, получивших последующее лечение при прогрессировании болезни на препаратах в исследовании FLAURA, была выше в группе ингибиторов первого поколения. Почему, на Ваш взгляд? У нас меньше лекарственных опций после осимертиниба? Что бы Вы назначили при прогрессировании на нем?

– Это связано с тем, что на момент анализа бо́льшее количество пациентов в группе осимертиниба продолжают терапию первой линии без прогрессирования болезни (22% в группе осимертиниба vs 5% в группе препаратов сравнения). Доля пациентов, которые не получали последующую терапию, одинакова в обеих группах и составляет 30%.

Что касается возможной тактики при прогрессировании на осимертинибе, прежде всего нужно оценить характер прогрессирования. При бессимптомном прогрессировании, а также при симптомном прогрессировании с метастазами в головной мозг или изолированными метастазами во внутренние органы целесообразно продолжить терапию осимертинибом с добавлением – при необходимости – локальных видов лечения. При системном прогрессировании на осимертинибе могут быть доступны несколько терапевтических опций в зависимости от общего состояния больного, такие как химиотерапия или комбинация иммунотерапии и химиотерапии. Кроме того, в настоящее время проводится ряд исследований по оценке эффективности новых таргетных препаратов в зависимости от того, какой механизм лежит в основе резистентности к осимертинибу.

– 47% больных из тех, кто прогрессировал на первой линии терапии ингибиторами EGFR, получили во второй линии осимертиниб. Как Вы считаете, могло ли это повлиять на результаты общей выживаемости в исследовании?

– С учетом того, что осимертиниб показал высокую эффективность у больных с мутацией Т790М после прогрессирования на ИТК 1-2 поколений, конечно последующее получение осимертиниба могло улучшить результаты по общей выживаемости пациентов из группы сравнения, т.е. влияние осимертиниба на увеличение общей выживаемости по сравнению с ИТК первого поколения может быть недооценено. Но даже при таком значительном кросс-овере удалось впервые показать клинически и статистически значимое преимущество в отношении общей выживаемости.

– Подтверждает ли это гипотезу, что лучше начинать с осимертиниба в первой линии, чем назначать терапию этим препаратом во второй и последующих линиях?

– Применение осимертиниба в первой линии лечения позволит наибольшему количеству пациентов получить пользу от этого препарата: к сожалению, не все пациенты могут продолжить лечение после первого прогрессирования болезни и даже среди тех, кому может быть назначения терапия второй линии, осимертиниб должен использоваться только при подтвержденном наличии мутации Т790М.

– Как бы Вы описали токсичность осимертиниба? Как можно объяснить различия в токсичности между препаратами первого и третьего поколений?

– Профиль безопасности осимертиниба и ИТК первого поколения как минимум сопоставимы, а по некоторым параметрам осимертиниб лучше в отношении переносимости и профиля безопасности.

Частота нежелательных явлений 3 степени и выше в группе осимертиниба и группе сравнения были аналогичными (42% vs 47%), при этом только у 18% пациентов в группе осимертиниба (vs 29% пациентов в группе сравнения) они были расценены как возможно связанные с терапией. Отмена терапии по причине нежелательных явлений требовалась в группе осимертиниба реже, чем в группе сравнения. При этом длительность терапии осимертинибом почти в 2 раза превышала длительность терапии ИТК первого поколения.

Частота нежелательных явлений, характерных для терапии ИТК EGFR, таких как диарея и сыпь, была ниже в группе осимертиниба, что, вероятно, связано с тем, что осимертиниб неактивен в отношении EGFR дикого типа, в отличие от ИТК первого поколения.