Новости онкологии

27.01.2020

Новости в системном лечении HER2-позитивного рака молочной железы по материалам симпозиума SABCS 2019

Семиглазова Татьяна Юрьевна Семиглазова Татьяна Юрьевна
Доктор медицинских наук, доцент,
заведующая научным отделом инновационных методов
терапевтической онкологии и реабилитации
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России,
профессор кафедры онкологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова,
член правления RUSSCO,
Санкт-Петербург

«Мы верим в Бога, но для всего остального должно быть подтверждение»
«In God we trust. All others [must] have data»

Bernard Fisher (23.08.1918-16.10.2019)

По данным Национального Центра Медицинской Статистики (NCHS), отмечено долгосрочное снижение смертности при 4 социально-значимых заболеваниях, включая рак молочной железы (РМЖ). В январском номере Cancer Journal of Clinicians были опубликованы данные по онкологической статистике более чем за 80-летний период (1930-2017 гг.). Непрерывное снижение уровня смертности от злокачественных новообразований, начиная с 1991 года, привело к общему снижению смертности на 29%, что по сути означает 2,9 миллиона спасенных жизней. В 2017 году было зарегистрировано крупнейшее за всю историю одногодичное снижение смертности от злокачественных новообразований на 2,2%. Очевидно, что снижение смертности от РМЖ и колоректального рака обусловлено прогрессом диагностических процедур и системного лекарственного лечения злокачественных новообразований (Rebecca L. Siegel с соавт., 2020) [1]. Umberto Veronezi в 2005 году подчеркнул, что «наступила эра лекарственной терапии РМЖ, которая ознаменовалась переходом от максимальных объемов хирургического лечения к минимальным объемам, сохраняющим высокое качество жизни больных РМЖ».

Бернард Фишер (23.08.1918-21.10.2019), основоположник системной теории РМЖ Перейти непосредственно к наиболее интересным результатам клинических исследований симпозиума SABCS 2019 года мы попросту не имеем права, не отдав дань нашего глубочайшего уважения основоположнику «системной теории» РМЖ – талантливому Хирургу, величайшему Ученому, Новатору и Революционеру – Бернарду Фишеру (23.08.1918-16.10.2019). Исследователь начинал работать в те времена, когда многие хирурги, связанные с традицией радикальных калечащих операций, отказывались направлять своих пациентов в клинические исследования.

«Идея проведения менее обширных операций считалась в некоторых учреждениях эквивалентом халатности», – рассказывал Б. Фишер. «Я обнаружил, как мало было информации о биологии РМЖ и как мало было интереса к пониманию этой болезни», – напишет ученый. Бернард Фишер прожил долгую и плодотворную жизнь длиною в 101 год, оставив за собой блестящую Школу доказательной клинической онкологии.

В 42 Симпозиуме по раку молочной железы (The San Antonio Breast Cancer Symposium® – SABCS 2019), который проходил в этом году с 10 по 14 декабря 2019 года в Сан-Антонио, приняли участие более 7500 медицинских работников из более чем 90 стран. Симпозиум SABCS 2019 по праву считается одной из ведущих конференцией для специалистов в области фундаментальных, трансляционных и клинических исследований РМЖ. Во время работы Симпозиума была предоставлена прекрасная возможность ознакомиться с последними исследованиями и достижениями в области диагностики и лечения РМЖ, а также обсудить результаты этих исследований с коллегами и ключевыми лидерами мнений.

Особо важно, что на крупнейшем международном симпозиуме по изучению РМЖ были представлены постерные доклады по результатам собственных исследований наших отечественных ученых ведущих онкологических центров [4-6]. Также российские онкологи все чаще выступают в качестве соавторов в публикациях по результатам международных клинических исследований, что в свою очередь свидетельствует об участии в клинических испытаниях больных злокачественными новообразованиями и возможности получать современное инновационное лечение задолго до регистрации его на территории Российской Федерации.

Жукова Л.Г. и соавт. Криворотько П.В. и соавт. Семиглазова Т.Ю. и соавт.

Наиболее интересные исследования, которые изменят нашу рутинную клиническую практику в скором будущем, перечислены в списке источников в конце статьи [3-18]. Особо хотелось бы остановиться на двух новых важных таргетных препаратах (трастузумаб дерукстекан и тукатиниб), место которых по сути уже определено в линейке препаратов для лечения метастатического HER2+ РМЖ c практически исчерпанными возможностями системного лечения.

Fam-trastuzumab deruxtecan (трастузумаб дерукстекан, DS-8201) – по сути иммуноконъюгат, состоящий из HER2-направленного гуманизированного моноклонального антитела IgG1, ковалентно связанного расщепляемым мостиком (линкером) с ингибитором топоизомеразы, производным экзатекана. Доказана эффективность трастузумаб дерукстекана в лечении больных неоперабельным или метастатическим HER2+ РМЖ после предшествующих 2-х и более линий таргетной анти-HER2 терапии. Одобрение Управления по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) трастузумаб дерукстекан в рамках данного показания получил 20.12.2019 г.

В исследовании DESTINY-Breast 01 больные с предлеченным метастатическим HER2+ РМЖ, в том числе трастузумабом эмтанзином, получали трастузумаб дерукстекан в дозе 5,4 мг на кг массы тела. Медиана продолжительности ответа на лечение составила 14,8 месяца (95% ДИ 13,8-16,9), медиана выживаемости без прогрессирования – 16,4 месяца (95% ДИ 12,7 – не достигнута). Профиль токсичности препарата в основном определялся нейтропенией <3 степени (20,7%), анемией (8,7%), тошнотой (7,6%), интерстициальной болезнью легких у 13,6% больных (1 или 2 степень были зарегистрированы у 10,9%; 3 или 4 степень – у 0,5%; 5 степень – у 2,2% соответственно) [3].

Tucatinib (тукатиниб, ONT-380, ARRY-380) – малая молекула, тирозинкиназный ингибитор. В отличие от нератиниба или афатиниба, тукатиниб селективно воздействует на рецепторы эпидермального фактора роста 2-го типа и обладает минимальной активностью по отношению к рецепторам EGFR. Препарат обладает более благоприятным профилем токсичности с меньшей частотой развития диареи и кожной сыпи. Активный метаболит тукатиниба проникает через гематоэнцефалический барьер.

На SABCS 2019 были представлены результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования HER2CLIMB [7]. В исследование были включены 612 интенсивно предлеченных пациентов метастатическим HER2+РМЖ, получавших ранее T-DM1. Рандомизация осуществлялась 2:1 в пользу группы тукатиниба. Тукатиниб в исследовательской группе назначался «с заслеплением», внутрь в дозе 300 мг дважды в день каждые 3 недели. Обе группы больных получали капецитабин 1000 мг/м2 внутрь дважды в день 14 дней каждые 21 день и трастузумаб в стандартной дозе. Группы были хорошо сбалансированы между собой по основным клиническим характеристикам. Медиана возраста больных составила 55 лет, 99% из них были женского пола. Общее состояние по ECOG колебалось от 0 до 1. Примерно 2/3 больных метастатическим HER2+РМЖ были эстроген-позитивны. Пациенты получали в среднем 4 режима за всю историю заболевания, из них 3 линии – по поводу метастатического процесса. В группе тукатиниба у 48% (n=198) больных и у 46% (n=93) контрольной группы были зарегистрированы метастазы в головном мозге.

Риск смерти был на 34% ниже в группе больных с HER2+ метастатическим РМЖ, получающих триплет на основе тукатиниба, в сравнении с группой больных, получающих стандартную комбинацию «трастузумаб+капецитабин». Медиана общей выживаемости составила 21,9 месяца (95% ДИ 18,3-31,0) в группе триплета на основе тукатиниба в сравнении 17,4 месяца (95% ДИ 13,6-19,9) в группе стандартной терапии трастузумабом и капецитабином (ОP 0.66; 95% ДИ 0,50-0,88; P=0,0048). Одно- и двухгодичная выживаемость были 76% против 62% и 45% против 27% в группе тукатиниба и контрольной группе соответственно. Добавление малой молекулы тукатиниба к комбинации «трастузумаб + капецитабин» также на 46% снижало риск прогрессирования или смерти в сравнении с контрольной группой – 7,8 месяца (95% ДИ 7,5-9,6) против 5,6 месяца (95% ДИ 4,2-7,1) соответственно (ОР 0,54; 95% ДИ 0,42-0,71; P<0,00001). Полугодовая и одногодичная выживаемость без прогрессирования были 63% и 46%/33% против 12% соответственно.

Важно, что у больных HER2+ РМЖ с церебральными метастазами триплет тукатиниба также снижал риск прогрессирования заболевания или смерти на 52% (ОР 0,48; 95% ДИ 0,34-0,69; P<0,00001). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,6 месяца в группе триплета тукатиниба против 5,4 месяца контрольной группы. Одногодичная выживаемость без прогрессирования составила 25% против 0% соответственно (ОР 0,58; 95% ДИ 0,40-0,85). Частота объективного ответа составила 41% в группе триплета тукатиниба против 23% контрольной группы (P=0,00008). В группе тукатиниба эффективность лечения была оценена следующим образом: полный ответ был отмечен в 1% случаев, частичный – в 40%, стабилизация – в 46% и прогрессирование заболевания – в 8%; в контрольной группе – 1%; 22%, 59% и 14% соответственно (в контрольной группе объективный регресс метастазов в головном мозге достигался значительно реже).

Степень ≥3 побочных эффектов (AEs) была зарегистрирована у 55% больных на фоне триплета в сравнении с 49% больных контрольной группы. Отмечено 6 летальных исходов, связанных с побочными эффектами, в группе триплета тукатиниба и 5 – в контрольной группе. Диарея (все степени токсичности) была наиболее частым побочным эффектом: 81% (13% ≥3 степени токсичности) в основной группе против 53% (9% ≥3 степени) в контрольной группе; однако профилактика диареи не проводилась. Все степени ладонно-подошвенного синдрома были также наиболее частым осложнением: 63% зарегистрированы в группе триплета (13% ≥3 степени) против 53% (9% ≥3 степени) в контрольной группе [7].

Таким образом, тукатиниб в комбинации с трастузумабом и капецитабином эффективен в лечении больных метастатическим HER2+ РМЖ, включая пациентов с церебральными метастазами, предлеченных ранее трастузумабом, пертузумабом и T-DM1.

В заключение, «биология» HER2+ рака молочной железы различна и непредсказуема. В одном случае, назначая современные противоопухолевые препараты, мы изменяем биологию рака, который утрачивают свою былую «агрессивность». В другом же случае в ответ на ту же системную терапию опухоль защищается, появляются мутации, которые вначале ученым необходимо обнаружить, а затем к ним же разработать новые таргетные препараты и т.д. Тем не менее, на сегодняшний день парадигма в лечении HER2+ РМЖ остается неизменной, мишень эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2) должна быть постоянна «выключена» под влиянием биологически направленной aнти-HER2 терапии. В случае прогрессирования назначается очередная линия эффективной анти-HER2 терапии или смена комбинаторного партнера таргетного препарата. Возможности эффективного контроля над заболеванием с каждым годом увеличиваются, а больные получают возможность жить долго и качественно. При этом любое назначение препаратов должно основываться на доказательной медицине, основы которой заложил в свое время Бернард Фишер. На одной из онкологических конференций, комментируя результаты клинических исследований, Бернард Фишер ответил журналистам: «Мы верим в Бога, но для всего остального требуется подтверждение (In God we trust. All others [must] have data)».

Источники:

  1. doi.org/10.3322/caac.21590.
  2. www.nytimes.com/2019/10/19/science/dr-bernard-fisher-dead.html.
  3. Shanu Modi, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer.The New England Journal of Medicine. December 11, 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1914510.
  4. Gordeeva O, Kolyadina I, Zhukova L, Ganshina I, Komov D, Meshcheryakov A. Patterns of survival and efficacy of chemotherapy in elderly patients with triple-negative breast cancer treated in the neoadjuvant setting. The San Antonio Breast Cancer Symposium 2019. P2-16-34.
  5. Klimenko V, Semiglazova T, Kasparov B, Krutov A, Zernova M, Kondrateva K, Kluge V, Kharchenko E, Poltoratsky A, Khidishyan K, Semiglazov V, Donskih R, Krivorotko P, Semiglazov V, Belyaev A. Preventing alopecia caused by chemotherapy among patients with breast cancer efficacy of applying the cooling hood. The San Antonio Breast Cancer Symposium 2019. P5-14-23.
  6. Krivorotko P, Yerechshenko S, Zhiltsova E, Dashyan G, Bessonov A, Tabagua T, Zernov K, Ivanova O, Gigolaeva L, Nikolaev K, Komyahov A, Emelyanov A, Pesotskiy R, Semiglazova T, Semiglazov VF. Comparison of non-invasive and invasive methods for evaluating pathologic response in patients with triple negative and HER2+ BC after neoadjuvant systemic therapy. The San Antonio Breast Cancer Symposium 2019. P4-03-02.
  7. Murthy R, et al. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. The New England Journal of Medicine. December 11, 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1914609.
  8. Rugo HS, Im S-A, Cardoso F, et al. Phase 3 SOPHIA study of margetuximab + chemotherapy vs trastuzumab + chemotherapy in patients with HER2+ metastatic breast cancer after prior anti-HER2 therapies: second interim overall survival analysis. Presented at: 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10-14, 2019; San Antonio, TX. Abstract GS1-02. bit.ly/2N0wKZn.
  9. Piccart M, et al. Interim overall survival snalysis of APHINITY (BIG 4-11): A randomized multicenter, double-blind, placebo-controlled trial comparing chemotherapy plus trastuzumab plus pertuzumab versus chemotherapy plus trastuzumab plus placebo as adjuvant therapy in patients with operable HER2-positive early breast cancer. The San Antonio Breast Cancer Symposium 2019. GS1-04.
  10. Tolaney SM, et al. TBCRC 033: A randomized phase II study of adjuvant trastuzumab emtansine (T-DM1) vs paclitaxel (T) in combination with trastuzumab (H) for stage I HER2-positive breast cancer (BC) (ATEMPT).The San Antonio Breast Cancer Symposium 2019. GS1-05.
  11. Gavilá J, et al. Primary results of SOLTI-1402/CORALLEEN phase 2 trial of neoadjuvant ribociclib plus letrozole versus chemotherapy in PAM50 Luminal B early breast cancer: An open-label, multicenter, two-arm, randomized study. The San Antonio Breast Cancer Symposium 2019. GS2-06.
  12. Dalenc F, et al. Durvalumab compared to maintenance chemotherapy in patients with metastatic breast cancer: Results from phase II randomized trial SAFIR02-IMMUNO. The San Antonio Breast Cancer Symposium 2019. GS3-02.
  13. Turner N, et al. Results from plasmaMATCH trial treatment Cohort D: A phase II trial of capivasertib in patients with an AKT activation basket mutation identified via ctDNA testing or tumour sequencing (CRUK/15/010). The San Antonio Breast Cancer Symposium 2019. P1-19-14.
  14. Cardoso F. Should age be integrated together with clinical and genomic risk for adjuvant chemotherapy decision in early luminal breast cancer? MINDACT results compared to those of TAILOR-X. The San Antonio Breast Cancer Symposium 2019. GS4-05.
  15. Tung N, et al. Cisplatin versus doxorubicin/cyclophosphamide as neoadjuvant treatment ingermline BRCA mutation carriers (BRCA carriers) with HER2-negative breast cancer:Results from the INFORM trial (TBCRC 031). The San Antonio Breast Cancer Symposium 2019. GS6-03.
  16. Cuzick J, et al. Ten year results of the international breast cancer intervention study II. The San Antonio Breast Cancer Symposium 2019. GS4-04.
  17. Mamounas EP, et al. 10-year results from NRG Oncology/NSABP B-42: A randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical trial of extended adjuvant endocrine therapy with letrozole in postmenopausal women with ER+ BC who have completed previous adjuvant therapy with an AI. The San Antonio Breast Cancer Symposium 2019. GS4-01.
  18. Schmid P, et al. Keynote-522 study of pembrolizumab + chemotherapy vs placebo + chemotherapy as neoadjuvant treatment, followed by pembrolizumab vs placebo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer: pCR in key subgroupsand by treatment exposure, residual cancer burden, and breast-conserving surgery. The San Antonio Breast Cancer Symposium 2019. GS3-03.