Новости онкологии

13.01.2020

Исследование IBIS-II: химиопрофилактика РМЖ, или птица, которая может не взлететь

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва


Химиопрофилактика рака является заманчивой стратегией снижения заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей. В патогенезе рака молочной железы (РМЖ), самой частой опухоли у женщин, основную роль играют эстрогены. Поэтому уменьшение их канцерогенного эффекта на ткань молочной железы за счет блокировки рецептора эстрогенов с помощью тамоксифена или снижения синтеза эстрогенов с помощью ингибиторов ароматазы у больных с повышенным риском развития заболевания представляется перспективным и обоснованным подходом.

В 1998 году Бернард Фишер и соавторы опубликовали результаты первого рандомизированного исследования P-1 по изучению профилактической роли тамоксифена у здоровых женщин в возрасте старше 60 лет или 35-59 лет с повышенным риском развития РМЖ [1]. Для определения повышенного риска использовали формулу Гейла (Gail), которая рассчитывается на основании возраста, числа близких родственников с РМЖ, возраста рождения первого ребенка, возраста наступления менопаузы, наличия гиперплазии в молочной железе и количества биопсий молочной железы [2]. Повышенным риском считалась вероятность ежегодного риска развития РМЖ 1,66%. В исследование было включено 13 388 женщин, которые получали в течение 5 лет 20 мг тамоксифена или плацебо. Прием тамоксифена достоверно снизил риск развития РМЖ на 49% в сравнении с плацебо, позитивный эффект наблюдался независимо от возраста женщины. Одновременно прием тамоксифена снизил риск развития carcinoma in situ на 50%. При этом тамоксифен уменьшил риск развития рецепторопозитивного РМЖ и не оказал достоверного влияния на риск возникновения рецепторонегативного рака. Для того чтобы спрофилактировать развитие одного случая РМЖ, необходимо было назначить тамоксифен 59 женщинам. Основным побочным эффектом тамоксифена было умеренное повышение риска развития рака эндометрия, который был диагностирован у всех женщин на этапе I стадии и не привел к смерти ни одной из них. Профилактический прием тамоксифена не оказал достоверного влияния на смертность от РМЖ.

Продемонстрировав потенциальную возможность уменьшить риск развития РМЖ при приеме тамоксифена, логичным выглядел следующий шаг по использованию с этой же целью ингибиторов ароматазы. В исследование IBIS-II были включены женщины 40-70 лет с наступившей менопаузой, наличием родственников 1-2 степени родства с наличием рака молочной железы или яичника, бесплодием или рождением первого ребенка в возрасте старше 30 лет, признаками гиперплазии молочной железы или удаленных неинвазивных опухолей молочной железы. Также условием включения в протокол был определен минимальный риск развития РМЖ 5% в течение ближайших 10 лет по модели Тайер-Кузик (Tyrer-Cuzick) [3]. В исследование было включено 3 864 женщины, которые были рандомизированы в группу плацебо или анастрозола в дозе 1 мг внутрь ежедневно в течение 5 лет. Женщины в процессе лечения и последующего наблюдения ежегодно проводили осмотр молочных желез и маммографию не реже 1 раза в 2 года. Основным критерием эффективности была частота возникновения инвазивного рака и carcinoma in situ. Медиана возраста включенных в исследование составила 59,5 лет, медиана 10-летнего риска развития РМЖ по модели Тайрер-Кузика составила 7,7%. В 2014 году были опубликованы результаты 7-летнего наблюдения, которые сообщили о двукратном сокращении возникновения РМЖ с 4% в группе плацебо до 2% в группе анастрозола (HR=0,47; p<0,0001) [4].

В декабре 2019 года Jack Сuzick и соавторы опубликовали результаты 11-летнего наблюдения, целью которого было оценить длительность эффекта анастрозола и осложнения от его применения [5]. За время наблюдения было зарегистрировано 85 (4,4%) и 165 (8,5%) случаев инвазивного и неинвазивного РМЖ в группе анастрозола и плацебо, что соответствует 49% снижению риска развития РМЖ в группе анастрозола (HR=0,51; p<0,0001). Протективный эффект анастрозола сохранялся после его отмены с достоверным уменьшением риска развития РМЖ на 35% в группе анастрозола по сравнению с плацебо (50 vs 76 случаев соответственно). Частота неинвазивного рака (carcinoma in situ) была достоверно снижена на 59%, инвазивного рецепторопозитивного РМЖ была достоверно снижена на 54%, и недостоверно на 23% для рецептороотрицательного РМЖ. Анастрозол с одинаковой эффективностью снижал риск развития как HER2-позитивного, так и HER2-негативного РМЖ (48% и 43% соответственно). Не отмечено разницы в эффективности анастрозола в зависимости от других клинических и анамнестических характеристик пациенток, в том числе от возраста и семейного анамнеза включенных в исследование. В исследовании отсутствуют сведения о BRCA предрасположенности к развитию РМЖ. Для предотвращения развития одного случая РМЖ необходимо назначить прием анастрозола в течение 5 лет 29 женщинам, что в два раза меньше в сравнении с тамоксифеном (59 женщин).

Также было отмечено достоверное снижение риска развития других злокачественных опухолей в группе анастрозола на 28% (147 и 200 случаев; р=0,0042), главным образом за счет снижения риска развития плоскоклеточного рака кожи. Не отмечено негативного эффекта от приема анастрозола на частоту переломов, инфарктов миокарда, венозных тромбозов и тромбоэмболий легочной артерии за все время наблюдений. На фоне приема анастрозола чаще наблюдались боли в мышцах и суставах, сухость глаз и слизистой влагалища, умеренное повышение артериального давления, более выраженные симптомы вазомоторных нарушений при равной их частоте в обеих группах. Полностью закончили запланированное лечение в течение 5 лет 74,6% в группе анастрозола и 77% в группе плацебо. За время наблюдения 69 и 70 женщин умерли в группе анастрозола и плацебо, смерть по причине РМЖ зарегистрирована у 2 и 3 больных соответственно.

Авторы делают вывод, что прием анастрозола достоверно и на длительный срок снижает частоту возникновения РМЖ у женщин с повышенным риском и может быть рекомендован для использования в клинической практике. Сегодня химиопрофилактика анастрозолом у женщин с повышенным риском развития РМЖ рекомендована в Великобритании и США, правда, при этом нет сведений о популярности ее применения.

Какие перспективы данная методика имеет для использования в рутинной практике?

Для этого надо понять, кто может быть кандидатом для химиопрофилактики. Сразу на ум приходят женщины с генетической предрасположенностью к развитию РМЖ вследствие герминальной мутации генов BRCA1/2. Однако у них РМЖ возникает как правило в более молодом возрасте при сохраненном менструальном цикле, что исключает использование ингибиторов ароматазы. Возможное назначение тамоксифена существенно снижает эффективность химиопрофилактики. Кроме того, у женщин с мутацией генов BRCA чаще развивается агрессивный тройной негативный РМЖ, на частоту которого анастрозол и тамоксифен не оказывают существенного влияния. Все это исключает возможность рассматриваемой химиопрофилактики у этой группы женщин с крайне высоким риском развития РМЖ. Селекция больных с помощью моделей высокого риска Гейла или Тайрера-Кузика оставляет желать лучшего. Об этом свидетельствует факт, что тамоксифен предотвращает развитие РМЖ у одной из 59 женщин, а анастрозол – у одной из 29. Это существенно влияет на экономическую целесообразность назначения этих препаратов, не говоря уже о том, что многие женщины будут принимать и испытывать побочные эффекты от их приема напрасно. Также непонятно, с какого возраста следует начинать химиопрофилактику. Для анастрозола это можно делать с момента наступления менопаузы, но является ли это оптимальным сроком, остается неясным. Без методик определения индивидуального риска и примерного срока возникновения РМЖ, потенциальной эффективности гормональных препаратов для подавления опухолевого роста в ткани молочной железы невозможно правильно определить кандидатов для химиопрофилактики.

Оба проведенных исследования свидетельствуют, что назначение тамоксифена или ингибиторов ароматазы снижает риск развития РМЖ с наличием рецепторов стероидных гормонов и не оказывает влияния на рецептороотрицательные опухоли. А именно этот фенотип отличается агрессивностью течения и неэффективностью скрининговых методик для раннего выявления и является основной причиной смертности от этого заболевания. Возникающий рецептороположительный РМЖ чаще всего имеет индолентное течение, хорошо выявляется при проведении скрининга и имеет хороший прогноз. Поэтому можно думать, что использование данной методики химиопрофилактики потенциально окажет минимальное влияние на смертность от этого заболевания. Ни в одном из проведенных исследований не получено данных о снижении смертности. Без снижения смертности будет трудно обосновать целесообразность химиопрофилактики РМЖ для системы здравоохранения.

И остается нерешенным вопрос, имеющий академическое значение. Назначение тамоксифена или анастрозола реализовывало свой клинический эффект за счет снижения негативного эффекта эстрогенов на ткань молочной железы (протективный эффект) или снижение заболеваемости было получено за счет лечебного эффекта препаратов на ранний уже возникший и недиагностированный РМЖ (эффект раннего начала терапии)? Если имеет место второй механизм, то гораздо перспективнее выглядят методики ранней диагностики заболевания, например, развитие жидкостной биопсии с целью определения опухолевой ДНК и характерных мутационных изменений в ней для постановки диагноза на ранних стадиях и выбора последующей терапии.

Таким образом, онкологи получили мощную технологию, которая позволяет уменьшить риск развития РМЖ в 2 раза. При использовании других методов химиопрофилактики (например, прием аспирина для снижения риска колоректального рака) можно только мечтать о подобных результатах. Вместе с тем, на пути широкого внедрения использования ингибиторов ароматазы стоит препятствие в виде отсутствия критериев отбора женщин с повышенным риском, которые получат наибольший выигрыш от ее использования. Вряд ли критерии отбора в исследование IBIS-II могут быть сегодня использованы в рутинной клинической практике. А это означает, что эффективный метод химиопрофилактики будет использоваться в ограниченных масштабах.

Ключевые слова: рак молочной железы, химиопрофилактика, тамоксифен, анастрозол.

Литература:

  1. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention ofbreast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst. 1998; 90: 1371-88.
  2. Gail MH, Costantino JP. Validating and improving models for projecting the absolute risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2001; 93: 334-335.
  3. Tyrer J, Duffy SW, Cuzick J. A breast cancer prediction model incorporating familial and personal risk factors. Stat Med. 2004; 23 (7): 1111-30.
  4. Cuzick J, Sestak I, Forbes JF, et al, on behalf of the IBIS-II investigators.Anastrozole for prevention of breast cancer in high-risk postmenopausalwomen (IBIS-II): an international, double-blind, randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2013; 381: 1827-34.
  5. Cuzick J, Sestak I, Forbes JF, et al. Use of anastrozole for breast cancer prevention (IBIS-II): long term results of a randomized controlled trial. Lancet. Published online: December 12, 2019.