02.12.2019
Проспективная оценка методов терапии, которые оказались эффективными у пациентов в глобальных клинических испытаниях, имеет важное значение в конкретных расовых группах. Известны примеры, когда не только эффективность, но и безопасность лечения отличались, например, в группе пациентов азиатского происхождения. Задачей многоцентрового, двойного слепого, рандомизированного исследования 3 фазы PEONY была оценка эффективности и токсичности стандартного режима на основе пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела у больных азиатского происхождения ранним (T2-3, N0-1, M0) или местнораспространенным (T2-3, N2 или N3, M0; T4, любое N, M0) ERBB2-положительным раком молочной железы (РМЖ). Размер первичной опухолью должен был превышать 2 см.
329 женщин до хирургического лечения были рандомизированы в группу неоадъювантной терапии тремя препаратами (N=219) или в группу плацебо, трастузумаба и доцетаксела (N=110). Больные получили 3 цикла терапии до операции и 3 цикла внутривенного введения 5-фторурацила, эпирубицина и циклофосфамида, а затем 13 циклов одной и той же внутривенной анти-ERBB2-терапии (пертузумаб и трастузумаб или плацебо и трастузумаб) в течение 1 года.
Первичной конечной точкой была частота патологических полных ответов. Данный показатель составил 39,3% (86/219) в группе с пертузумабом и 21,8% (24/110) в группе с плацебо (отличия 17,5% [95% ДИ 6,9-28,0%]; P=0,001). Из наиболее распространенных нежелательных явлений 3 степени и выше отмечалась более высокая частота нейтропении в группе пертузумаба (83 из 218 [38,1%] против 36 из 110 [32,7%]). Серьезные побочные эффекты были зарегистрированы у 10,1% пациентов (22 из 218) в группе пертузумаба и у 8,2% пациентов (9 из 110) в группе плацебо.
Таким образом, лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом привело к статистически значимому улучшению общей частоты полных патологических ответов по сравнению с плацебо, трастузумабом и доцетакселом в неоадъювантном режиме у азиатских пациенток с ERBB2-позитивным ранним или местнораспространенным РМЖ. Данные по токсичности соответствовали известному профилю безопасности пертузумаба и в целом сопоставимы между группами лечения. Исследование PEONY дополняет совокупность данных, показывающих преимущества режима пертузумаба.
Источник: Zhimin Shao, et al. JAMA Oncol. Published online October 24, 2019.
– Как часто в российской популяции встречается ранний и местнораспространенный РМЖ?
Согласно данным официальной статистики, в Российской Федерации около 70% пациенток имеют I и II стадию (первично-операбельные опухоли) и около 22% имеют III стадию (местнораспространенный РМЖ). На оставшиеся 8% приходится первично-диссеминированный рак (IV стадия).
– Разделяете ли Вы концепцию неоадъювантной терапии в этой группе больных, и насколько она реализована у нас в повседневной практике?
Больные с местнораспространенным РМЖ (стадии T4 при любом N; либо N2-3 при любом T) являются первыми кандидатами для проведения неоадъювантной (предоперационной) системной терапии, поскольку имеют первично-неоперабельный статус; проведение радикальной операции возможно у данных пациенток только после эффективной лекарственной терапии, и это стандартный подход.
При первично-операбельных стадиях (T1-3N0-1) долгое время хирургическое лечение проводилось в качестве инициирующего этапа, а неоадъювантная лекарственная терапия назначалась только при крупных опухолях с целью уменьшения размера и выполнения в последующем органосохраняющего лечения. Однако сегодня выбор лечебной стратегии (операция → системная терапия или системная терапия → операция) при первично-операбельном раке стала напрямую зависеть от биологических характеристик опухоли. При агрессивных подтипах (тройной негативный или HER2+ РМЖ) проведение неоадъювантного лекарственного этапа позволяет не только редуцировать объем локорегионарного лечения, но и элиминировать микрометастазы, оценить морфологический ответ опухоли на проведенную терапию и, самое главное, выделить группу пациенток с резидуальной опухолью для последующей эскалации лечения. Я активно поддерживаю назначение предоперационной системной терапии при агрессивных биологических подтипах у пациенток с ранними стадиями заболевания, и я очень рада, что такой подход нашел широкую поддержку в кругах онкологов в нашей стране, а, как следствие, число пациенток, получающих неоадъювантное лечение, неуклонно растет с каждым годом.
– Считаете ли Вы российскую популяцию больных РМЖ неоднородной по расовому составу?
Безусловно, мы живем в уникальной стране с многонациональным популяционным составом. Как известно, у разных этнических групп существуют различные генетические особенности, например, в частоте распределения и виде герминальных мутаций при РМЖ. Поэтому можно предположить, что могут существовать и генетические предпосылки в различном клиническом течении заболевания и даже ответе на противоопухолевую терапию у женщин разной расовой принадлежности. Поэтому при проведении рандомизированных исследований мы часто видим подгрупповые анализы оценки эффективности лекарственных режимов в различных этнических группах.
– Наблюдали ли Вы отличия в эффективности терапии в своей практике по сравнению с результатами международных исследований? Всегда ли они совпадают?
Различия в эффективности лекарственных режимов есть даже внутри самих международных исследований. К сожалению, нет ни одного исследования со 100% результатом эффективности противоопухолевой терапии, есть пациентки, не отвечающие на той или иной вид лечения. Поэтому и в рамках клинических исследований, и в рутинной практике мы всегда видим гетерогенную популяцию больных как с высокой эффективностью терапии, так и с резистентностью к противоопухолевым агентам. Такие результаты (неэффективность «идеальной» терапии у пациентов в реальной практике) встречаются у всех практикующих онкологов. Иногда, казалось бы, самая оптимальная терапия приводит к неудачам лечения, а иногда мы видим «сверхэффекты» на, казалось бы, не совсем идеальном лечении.
– Является ли актуальным вопрос качественного хирургического компонента в рамках исследования неоадъювантной терапии? Совпадают ли наши результаты в этом плане с международными данными?
Конечно, качественно выполненный хирургический этап должен быть неотъемлемым компонентом современного лечения первично-операбельного и местнораспространенного РМЖ. И речь идет не об увеличении объема операции, а о таргетности хирургии и соблюдении принципов онкорадикализма. Исследования последних лет показали, что выполнение органосохраняющего лечения с лучевой терапией при ранних стадиях РМЖ не просто равноэффективно радикальной мастэктомии, но и обеспечивает лучшие результаты отдаленной выживаемости. Маркировка опухоли молочной железы ± регионарных метастазов перед началом неоадъювантной терапии позволяет максимально точно спланировать объем удаляемых тканей, обеспечить «чистоту» краев резекции, найти и выделить сигнальный лимфатический узел, а самое главное – обозначить зону интереса (ложе опухоли) для морфолога, поскольку при полном клиническо-рентгенологическом ответе теряются макроскопические ориентиры для качественной морфологической диагностики. Не зря же система оценки ответа опухоли RCB (Residual Cancer Burden), обладающая максимальной предсказательной ценностью для риска развития рецидива, считает маркировку опухоли перед неоадъювантной терапией обязательным этапом лечебного алгоритма при РМЖ. К сожалению, в нашей стране маркировка опухоли перед началом неоадъювантного этапа применяется не так часто, как этого требует клиническая ситуация, да и система оценки противоопухолевого ответа RCB используется не во всех онкологических учреждениях, нам есть к чему стремиться.
– Как Вы оцениваете результаты исследования PEONY?
Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы PEONY направлено на изучение эффективности и безопасности комбинации доцетаксел, трастузумаб ± пертузумаб в качестве режима неоадъювантной терапии у азиатских женщин с РМЖ II-III стадии. Исследование PEONY частично повторяет дизайн исследования NeoSphere, в котором изучалось 4 режима неоадъювантной химиотерапии (доцетаксел + трастузумаб, доцетаксел+ трастузумаб + пертузумаб, пертузумаб + трастузумаб и пертузумаб + доцетаксел), в адъювантном режиме больные также получали химиотерапию по схеме FEC. Уровень достижения полного патоморфоза в первичной опухоли и в лимфоузлах в исследовании PEONY составил 39,3% vs 21,8% в пользу пертузумаба; аналогичные данные были получены в исследовании NeoSphere – частота tpCR составила 39,3% vs 21,5%. Причем выигрыш от добавления пертузумаба в исследовании PEONY был показан во всех подгруппах больных, что также подтверждает уже имеющиеся данные. Профиль безопасности терапии в исследовании PEONY полностью согласуется с представленными ранее исследованиями с пертузумабом. Таким образом, данное исследование является одним из немногих «чистых» этнических исследований с включением только пациенток определенной расовой принадлежности. Пациентки азиатского происхождения получили собственную доказательную базу для применения современного эффективного режима с двойной таргетной блокадой в рутинной практике.
– Спасибо!
