27.11.2019
Пембролизумаб является активным препаратом у больных плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГиШ), особенно при экспрессии лиганда 1 рецептора программируемой гибели клеток (PD-L1). Эффективность ингибитора контрольных точек была изучена в исследовании KEYNOTE-048, которое проходило в 200 центрах в 37 странах.
KEYNOTE-048 является рандомизированным исследованием 3 фазы с включением пациентов, ранее не получавших терапию по поводу локализованного нерезектабельного или метастатического ПРГиШ. Участники были стратифицированы по экспрессии PD-L1, статусу p16 и общему состоянию и рандомизированы в соотношении 1:1:1 в группу монотерапии пембролизумабом, в группу терапии пембролизумабом, препаратом платины и 5-фторурацилом (пембролизумаб с химиотерапией) или в контрольную группу терапии цетуксимабом, препаратом платины и 5-фторурацилом (цетуксимаб с химиотерапией).
Исследователи и участники исследования были осведомлены о назначенном лечении. Результаты оценки статуса PD-L1 (определяемого как комбинированный показатель позитивности, CPS) были неизвестны исследователям, пациентам и спонсорам исследования; позитивный статус PD-L1 не требовался для включения в исследование. Основными конечными точками были общая выживаемость (ОВ, время от рандомизации до смерти от любой причины) и выживаемость без прогрессирования (ВБП, время от рандомизации до рентгенологически подтвержденного прогрессирования заболевания или смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступило раньше). Исследование является уникальным – 14 первичных статистических гипотез было выдвинуто: превосходство монотерапии пембролизумабом и терапии пембролизумабом с химиотерапией по сравнению с цетуксимабом с химиотерапией в отношении ОВ и ВБП при позитивном статусе PD-L1 с уровнем экспрессии CPS≥20, CPS≥1 и в общей популяции, а также в дизайне «non-inferiority» (предел «не хуже»: 1.2) для монотерапии пембролизумабом и пембролизумабом с химиотерапией по сравнению с контрольной группой при оценке ОВ в общей популяции. Окончательные результаты для каждой гипотезы были получены после завершения статистического тестирования; это произошло во втором промежуточном анализе для 11 гипотез и в финальном анализе для трех гипотез. Безопасность оценивали во всей популяции пациентов, получавших лечение (все участники, которые получили по меньшей мере одну дозу назначенного лечения).
В период с 2015 по 2017 гг. 882 участника были рандомизированы в группы пембролизумаба (n=301), пембролизумаба с химиотерапией (n=281) или цетуксимаба с химиотерапией (n=300); из них у 754 (85%) была выявлена экспрессия CPS≥1, а у 381 (43%) – CPS≥20.
Монотерапия пембролизумабом улучшала ОВ по сравнению с цетуксимабом в комбинации с химиотерапией при CPS≥20. Так, медиана ОВ составила 14,9 мес. в группе пембролизумаба по сравнению с 10,7 мес. в контрольной группе (отношение рисков [ОР] 0,61; p=0,0007). Такие же статистически значимые отличия получены и при CPS≥1: медиана ОВ – 12,3 мес. по сравнению с 10,3 мес. соответственно (ОР=0,78; p=0,0086). В общей когорте больных вне зависимости от экспрессии PD-L1 пембролизумаб был «не хуже» цетуксимаба с химиотерапией (медиана ОВ: 11,6 против 10,7 мес.; ОР=0,85).
Пембролизумаб в комбинации с химиотерапией улучшал ОВ по сравнению с цетуксимабом в комбинации с химиотерапией в общей популяции (13,0 мес. по сравнению с 10,7 мес., ОР=0,77, р=0,0034), а также при CPS≥20 (14,7 мес. и 11,0 мес. соответственно; ОР=0,60; p=0,0004) и при CPS≥1 (13,6 мес. и 10,4 мес.; ОР=0,65; р<0,0001). Ни монотерапия пембролизумабом, ни пембролизумаб в комбинации с химиотерапией не улучшали ВБП при втором промежуточном анализе. При финальном анализе нежелательные явления 3 и выше степени токсичности имели место у 164 (55%) из 300 пациентов, получавших только пембролизумаб, у 235 (85%) из 276 пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, и у 239 (83%) из 287 пациентов, получавших цетуксимаб в комбинации с химиотерапией. Нежелательные явления привели к смерти 25 (8%) участников в группе пембролизумаба, 32 (12%) в группе пембролизумаба с химиотерапии и 28 (10%) в группе цетуксимаба с химиотерапией.
Авторы, основываясь на результатах исследования KEYNOTE-048, считают, что пембролизумаб в комбинации с препаратом платины и 5-фторурацилом является подходящей опцией для терапии первой линии при рецидивирующем или метастатическом ПРГиШ, а монотерапия пембролизумабом является подходящей опцией для первой линии терапии при PD-L1-позитивном рецидивирующем или метастатическом ПРГиШ.
Источник: Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al. Lancet 2019; 394: 1915-28.
Исследование KEYNOTE-048 действительно является уникальным исследованием с довольно сложным дизайном, авторы которого ставили перед собой несколько принципиально важных для клинической практики задач: определить возможность замены тяжелого режима химиотерапии (ХТ) первой линии (режим EXTREME) пембролизумабом в зависимости от уровня экспрессии лиганда PD-L1, а также оценить целесообразность замены цетуксимаба на пембролизумаб в режиме EXTREME. В исследование разрешалось включать больных независимо от уровня экспрессии, однако образцы опухоли должны были быть доступны для изучения. Общая выживаемость последовательно изучалась в подгруппах CPS≥20%, CPS≥1% и в общей популяции. Первые результаты по сравнению монотерапии пембролизумабом и режима EXTREME были доложены на конгрессе ESMO 2018. Статистически значимого увеличения ОВ удалось достичь в подгруппах CPS≥20%, и CPS≥1%, но не в общей популяции. На конгрессе ASCO 2019 года были доложены результаты по сравнению другой группы лечения – комбинации ХТ с пембролизумабом в сравнении с аналогичным режимом ХТ в сочетании с цетуксимабом (EXTREME). Оказалось, что при замене цетуксимаба на пембролизумаб выигрывают больные как при высоком уровне экспрессии PD-L1 (CPS≥20%), так и при CPS≥1%, и главное, было показано преимущество в общей популяции больных, получавших исследовательский режим лечения. При этом остались и нерешенные вопросы. В частности, почему не отмечалось статистической разницы в частоте объективных ответов (ЧОО) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) не только в группе монотерапии пембролизумабом, но и в группе комбинированной терапии? На монотерапии пембролизумабом ЧОО была ниже, чем на ХТ + цетуксимаб (16,9% vs 36%), однако длительность достигнутых на пембролизумабе ответов была достоверно больше (22,6 мес. vs 4,5 мес.). Этот факт является важным в выборе варианта лечения, в особенности для больных с наличием выраженных симптомов заболевания, когда достижение ответа является одной из значимых целей терапии. Комбинация ХТ с пембролизумабом обеспечила сопоставимую ЧОО в сравнении с режимом EXTREME, хотя длительность ответов также при добавлении пембролизумаба оказалась больше. Таким образом, для пациентов с выраженными симптомами болезни комбинация ХТ с пембролизумабом может рассматриваться как оптимальный вариант первой линии лечения. Токсичность монотерапии оказалась ниже, чем режима EXTREME, и сопоставима между ХТ с цетуксимабом и пембролизумабом. Полученные результаты исследования легли в основу регистрации FDA пембролизумаба в сочетании с ХТ как первой линии лечения больных рецидивным/неоперабельным и метастатическим плоскоклеточным раком органов головы и шеи и могут поменять в ближайшем будущем существующую клиническую практику и в нашей стране. В настоящее время нам, пожалуй, надо взять на заметку, что определение уровня экспрессии PD-L1 должно стать обязательным для всех больных ПРГШ, не подлежащих локальным методам лечения.
