08.11.2019
Лорлатиниб – ингибитор ALK и ROS1 третьего поколения, продемонстрировавший доклиническую активность в отношении в том числе резистентных форм рака легкого. В крупном клиническом исследовании 1/2 фазы изучалась эффективность и безопасность препарата у больных распространенным, ROS1-положительным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Метастазы в головной мозг и предшествующая терапия не были критериями исключения, а также допускался статус ECOG 2 и ниже.
364 пациента из 12 стран были включены в исследование. Перестройка ROS1 была выявлена у 69 больных, которые получили терапию лорлатинибом в дозе 100 мг (кроме первой части исследования, где проводилась эскалации доз с 10 до 100 мг) перорально, ежедневно в течение 21-дневных циклов до прогрессирования, непереносимости, смерти или отзыва согласия. Первичной конечной точкой была общая частота объективных ответов и частота ответов со стороны метастазов в головной мозг, оцененные независимым комитетом у больных, получивших хотя бы одну дозу лорлатиниба.
30% больных не получали ранее таргетные препараты (TKI), у 58% была терапия только кризотинибом и у 12% – одна линия терапии ингибиторами ROS1, но не кризотинибом, или двумя любыми ингибиторами ROS1. Оцененная медиана наблюдения составила 21,1 мес. 13 (62%) из 21 TKI-наивных пациентов и 14 (35%) из 40 пациентов, ранее получавших кризотиниб, имели ответы на терапию лорлатинибом. Ответы со стороны метастазов в головной мозг были отмечены в 64% (7/11) и 50% (12/24) случаев соответственно. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3-4 степени были гипертриглицеридемия (13 [19%] из 69 пациентов) и гиперхолестеринемия (10 [14%]). Серьезные побочные эффекты, связанные с лечением, имели место у 5 (7%) из 69 пациентов. Случаев смерти, связанных с лечением, зарегистрировано не было.
Таким образом, лорлатиниб продемонстрировал клиническую активность у пациентов с прогрессирующим ROS1-позитивным НМРЛ, в том числе с метастазами в ЦНС и ранее лечившихся кризотинибом. Поскольку у больных с резистентностью к кризотинибу есть несколько вариантов терапии, лорлатиниб может представлять собой важный целевой препарат следующего ряда.
Источник: Shaw AT, et al. Lancet Oncol. 2019. Online first. Published: October 25, 2019.
Прогресс в направленном блокировании различных молекулярных нарушений при опухолях легкого является непрекращающимся источником оптимизма для онкологов. При этом нельзя отрицать, что на настоящий момент огромную проблему для исследования новых препаратов при различных редких нарушениях, к которым относятся и транслокации ROS1, представляет крайне невысокое число пациентов с различными активирующими нарушениями. Поэтому результаты, полученные в рамках данной крупной работы, не могут не вызвать огромный интерес.
На настоящий момент то, что мы видим в клинических исследованиях и нашей практической деятельности, говорит о постепенном приближении некоторых групп опухолей легкого к границам хронических заболеваний, для которых определено несколько вариантов терапии, которые могут быть использованы последовательно. Наш опыт применения лорлатиниба на настоящий момент ограничивается больными с транслокацией ALK, где изучение препарата началось несколько ранее. Можно сказать, что использование этого препарата может приводить к длительным эффектам у больных, уже получавших другие ИТК, и, к счастью, практически не ограничивается токсическими проявлениями терапии.
Появление клинических данных об эффективности новых препаратов при ROS1 ассоциированном НМРЛ имеет значение еще и в свете определения механизмов резистентности к более ранним препаратам. Так, например, для кризотиниба резистентность у больных с транслокациями ROS1 чаще всего возникает за счет мутаций ROS1, что может являться важным основанием для применения лорлатиниба именно у данной категории больных. В то же время для другого ингибитора ROS1, энтректиниба, мутации ROS1 происходят значительно реже, а резистентность наступает за счет шунтирования другими сигнальными каскадами, в частности RAS, что, по-видимому, потребует другого подхода к преодолению резистентности. В этой связи отдельное значение приобретает расширение отечественных возможностей по исследованию молекулярных нарушений, определяющих резистентность, в том числе за счет исследования цоДНК.
