Новости онкологии

16.10.2019

ESMO 2019: Заметки радиотерапевта. Обзор образовательных сессий

Деньгина Наталья Владимировна Деньгина Наталья Владимировна
Заведующая радиологическим отделением
ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер»,
директор по лечебной работе Центра Томотерапии «ЭрСпей»,
кандидат медицинских наук,
Ульяновск


Иногда думается: крупные научные мероприятия – конгрессы, симпозиумы, съезды – должны проводиться в менее привлекательных местах, а не таких, как яркая, многоцветная, манящая гостеприимная Барселона, дабы не было соблазна махнуть рукой на сессии и провести время в совершенно ином ключе. Тем не менее, конгресс состоялся, залы были полны практически всегда, и радиотерапевты также имели возможность получить информацию, так или иначе связанную с лучевой терапией, в основном на сессиях, носящих образовательный характер.

Рак легкого

Вступление в эру иммунотерапии заставляет уделять особое внимание вопросам лучевого и химиолучевого лечения, в частности, рака легкого. По данным исследования PACIFIC, у больных нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого III стадии без признаков прогрессирования после завершенного химиолучевого лечения добавление дурвалумаба в течение последующих 12 месяцев приводило к достоверному улучшению показателей выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости в сравнении с плацебо, причем достичь медианы выживаемости за 3-летний период наблюдения не удалось [1]. Поэтому в настоящее время стандартом лечения нерезектабельных больных НМРЛ (обозначенным во всех международных рекомендациях) является именно одновременное химиолучевое лечение с подведением дозы излучения 60 Гр на фоне химиотерапии (цисплатин/этопозид, цисплатин/пеметрексед или паклитаксел/карбоплатин), при этом ни индукционная, ни консолидирующая лучевая терапия каких-либо преимуществ не дает. Добавление иммунотерапии к этой схеме становится новым стандартом, но для этого нужно, как минимум, добиться более широкого использования химиолучевого лечения. Увы, пока эта проблема практически повсеместна: по данным различных раковых регистров, частота применения ХЛТ у больных нерезектабельным НМРЛ в Англии составляет 11%, в Бельгии – 34%, в США – 39%, в Нидерландах – рекордные 55%. В России этот показатель крайне низок – 2,9% за 2017 год [2], хотя понять, какой реальный процент больных нерезектабельным НМРЛ получает именно химиолучевое лечение, по данным официальной статистики невозможно; скорее всего, в ней указано лишь соотношение примененных методов у всех больных раком легкого, в том числе и мелкоклеточным, получивших радикальное лечение. Понятно одно: немалое число препятствий (нежелание хирургов признавать равноэффективность химиолучевого лечения НМРЛ III стадии, стремление добиваться резектабельности изначально нерезектабельных опухолей, неготовность и нежелание радиотерапевтов идти на заведомо более токсичное лечение и др.) еще на весьма длительный срок может сдержать активное внедрение иммунотерапии в повседневную стандартную практику. Ведь именно применение облучения опухоли с разрушением клеток, обнажением опухолевых антигенов, увеличением Т-клеток, а не оперативное ее удаление, принципиально важно для запуска иммунных процессов, именно облучение и сопутствующая химиотерапия способны увеличить PD-L1 экспрессию, как демонстрирует ряд исследований (хотя этот вопрос пока недостаточно изучен). По этой причине данной проблеме было посвящено несколько сессий конгресса. В симпозиуме Medscape Oncology под названием «Лечение НМРЛ III стадии: готова ли ваша клиника к переходу на новый уровень?» докладчики еще раз обозначили существующие стандарты лечения больных с резектабельным и нерезектабельным НМРЛ III стадии и рассмотрели возможные риски различных подходов, консервативных и хирургических. Основной риск оперативного лечения местнораспространенного НМРЛ заключается в высокой вероятности выполнения пульмонэктомии, а не органосохраняющего лечения (по данным исследования Intergroup 0139, выполнение пульмонэктомии после неоадъювантного химиолучевого лечения заканчивалось высоченной летальностью в 26%, что значительно ухудшило результаты выживаемости по сравнению с сопоставимой группой консервативного химиолучевого лечения [3]; в целом же диапазон послеоперационной летальности после неоадъювантного лечения и пульмонэктомий колеблется от 0% до 26% [4]), а также выполнения R1 резекции, значительно и достоверно ухудшающей отдаленные показатели в сравнении с R0 [5].

В cессии «Как мы персонализируем лечение III стадии НМРЛ?» двое ведущих европейских специалистов по раку легкого Wilfrid Eberhardt и Miklos Pless – PI двух крупных исследованиях ESPATUE и SAKK – обозначили 6 рандомизированных исследований (INT 0139, ESPATUE, SAKK, RTOG 0617, PROCLAIM и PACIFIC) как наиболее значимые по своим результатам за последнее десятилетие; три последние их них включали пациентов с изначально нерезектабельным НМРЛ, но при этом те отдаленные показатели, в том числе медианы выживаемости, которых удалось достичь в них, оказались сопоставимы с таковыми в первых трех исследованиях, подразумевавших тримодальное лечение у резектабельных больных. Основной вывод сессии заключался в следующем: даже в случае резектабельного НМРЛ химиолучевое лечение, особенно дополненное иммунотерапией, может быть адекватной и равноценной опцией, тем более что критерии резектабельности до сих пор точно не определены, и их вариабельность по разным представлениям, а также сама оценка хирургом степени резектабельности, являющаяся в высшей степени субъективной, представляют собой немалый риск неполной резекции либо пневмонэктомии, негативно влияющей на результаты лечения. Применение сразу двух видов локального воздействия (облучения и операции) вместе с химиотерапией может иметь преимущество у строго отобранной группы больных, что, тем не менее, пока достоверно не подтверждено.

Наконец, в сессии «Иммунотерапия опухолей грудной клетки: что достигнуто к 2019 году» эксперты (хирург и радиотерапевт) обозначили место хирургического и лучевого лечения НМРЛ в эру иммунотерапии и кратко представили данные самых свежих исследований в отношении резектабельного и нерезектабельного НМРЛ с применением иммунотерапии в комбинации с операцией и облучением. Если для резектабельного НМРЛ III стадии появляется новая опция – неоадъювантная иммунотерапия или химио-иммунотерапия с последующей операцией (исследования LCMC3 [6], NEOSTAR [7], NADIM [8], представленные в 2018-2019 гг., в предварительных анализах демонстрируют многообещающие результаты), то для нерезектабельного НМРЛ стандартом лечения по-прежнему остается химиолучевое лечение с дополнением его иммунотерапией.

ВПЧ-ассоциированные опухоли

Невероятно ценная и чрезвычайно актуальная обзорная лекция по ВПЧ вакцинации была представлена британским эпидемиологом J. Cuzick. Эксперт сразу обозначил возрастные категории, наиболее спорные в плане ценности вакцинации. Если в отношении девочек и мальчиков препубертатного и раннего пубертатного периода сомнений в настоящее время не существует – их вакцинация реально сводит риск инфицирования вирусом не только наиболее опасных подтипов (6, 11, 16, 18), а также развития диспластических процессов в эпителии практически к нулю (попутно снижая риск инфицирования подтипами вируса, не входящими в состав вакцин, – HPV-31,33,45 и др. [9]), то введение вакцин женщинам возрастных промежутков 18-25 лет, 25-45 лет и старше 45 лет, а также мужчинам пока еще спорно. Несмотря на доказанную практически 100% эффективность вакцинации в период до вероятного инфицирования (12-14 лет), в рутинные календари прививок эта несложная и малотоксичная процедура проникает медленно. Среди стран-лидеров рутинной 3-дозовой вакцинации – Шотландия (90% охвата), Португалия (81%), Англия (76%); Дания, Италия и США вакцинируют около 50% населения в возрасте 11-14 лет. Эти же страны лидируют и по добровольной вакцинации чуть более старших возрастных групп. Россия в представленных списках отсутствовала вообще; мы прекрасно знаем о том, что бесплатная вакцинация от ВПЧ существует лишь в ограниченном числе регионов, и в календарь прививок она пока не внесена. J. Cuzick и соавторы просчитали, что 80% охват вакцинацией девочек в возрасте 12-13 лет позволит снизить риск инвазивного рака шейки матки на 63%, а дисплазий 2 степени – на 51% среди молодых женщин в возрасте до 30 лет [10]. Между тем, ярчайший из существующих примеров – Австралия, где бесплатная обязательная вакцинация от ВПЧ на протяжении более 10 лет уже демонстрирует уменьшение предраковых дисплазий эпителия шейки матки 2 степени практически до нуля при проведении прививок в возрасте до 18 лет, значительное их снижение для привитых в возрасте 18-20 лет и стабильную ситуацию с пациентками, привитыми в более старшем возрасте [11]. Несколько недавних исследований показывают, что при отсутствии изначального инфицирования вакцина одинаково эффективна и у женщин в более старших возрастных группах (25-45 лет), при этом введение не 3, а 2 или даже 1 дозы способно обеспечить длительный и стойкий иммунитет. Необходим скрининг населения на инфицированность ВПЧ и расширение возрастных лимитов для вакцинации, причем не только для женщин, но и для мужчин.

Рак молочной железы с BRCA1/2 мутацией: вопросы локального лечения

Сессия была посвящена особой настороженности в принятии решений по лечебной тактике для подобных пациенток, как в отношении хирургических аспектов, так и по вопросам лучевой терапии. Существует мнение, что обнаружение BRCA мутаций на диагностическом этапе полностью отметает вариант органосохраняющей операции, поскольку риск рецидива в резецированной молочной железе очень высок. Однако экспертами неоднократно было подчеркнуто: снижение риска путем обширного оперативного вмешательства отнюдь не означает его полное устранение, и пока нет четких доказательств того, что радикальная мастэктомия обеспечит лучшие результаты, нежели органосохраняющее лечение. Метаанализ 6 исследований (5 популяционных и 1 совокупный анализ 2 клинических), включающий более 22,5 тысяч молодых пациенток (до 40 лет) с T1-2 N0-N+M0, прошедших через мастэктомию или органосохраняющее лечение, показал отсутствие каких-либо преимуществ обширных операций перед резекциями: риск смерти от РМЖ был даже несколько ниже после органосохраняющего лечения [12]. Авторы предполагают, что определенная пропорция этих больных – с учетом молодого возраста – могли быть носительницами BRCA мутаций, и большое число включенных в анализ пациенток делает его выводы справедливыми и для этой особой категории. Однако вопросы, касающиеся лучевой терапии РМЖ с BRCA мутациями, даже в большей степени волнуют исследователей. Повышают ли мутации радиочувствительность таких опухолей? Если да, то действительно ли комбинация резекции молочной железы и адъювантной лучевой терапии не хуже, а, возможно, даже и лучше мастэктомии по отдаленным результатам? Не увеличивает ли облучение риск осложнений у этих пациенток и риск вторичных индуцированных опухолей? Профессор Birgitte V. Offersen из датского университета Aarhus, входящая в состав экспертов по созданию рекомендаций ESTRO по РМЖ, представила имеющиеся данные по этим вопросам. В ретроспективное исследование Lorie Pierce (недавно избранной на пост президента ASCO) было включено 655 больных, и, в отличие от вышеупомянутого анализа, у всех были выявлены BRCA1/2 мутации [13]. Половина пациенток прошла через органосохраняющее лечение, а у половины выполнена мастэктомия. Риск возникновения опухолей в оставшейся после резекции молочной железе за 15 лет был примерно в 4 раза выше, чем после мастэктомии (причем в 70% случаев это были новые опухоли, а не истинный рецидив), однако на общей выживаемости это не отразилось, и у пациенток, получивших химиотерапию, этот риск был значительно снижен. Основная рекомендация эксперта: комбинация органосохраняющей операции и лучевой терапии – приемлемая опция, дополненная системным лечением, билатеральной овариэктомией и контралатеральной мастэктомией. Вариант профилактического облучения контралатеральной молочной железы, как было показано в исследовании израильских авторов (д-р Ella Evron впервые продемонстрировала эти данные на Российском онкологическом конгрессе в 2017 году), пока выглядит экспериментальным и, несмотря на обнадеживающие результаты, требует подтверждения [14]. Представления о более высокой радиочувствительности BRCA-мутантных опухолей, связанные с генетически нарушенной репарацией ДНК (что делает радиоиндуцированные повреждения молекулы невосстановимыми), дефектом активации перехода G2/M, нарушением механизмов апоптоза, существуют уже давно. Ряд исследований показал, что это не повышает риск лучевых осложнений, ни ранних, ни поздних, и не увеличивает частоту вторых опухолей в контралатеральной молочной железе. Без сомнения, в этом направлении научному сообществу предстоит еще немало работы.

Смена парадигмы: настало ли время радикального лечения первичного очага при метастатическом урогенитальном раке?

Однозначного ответа на этот вопрос пока нет. Если можно с большей долей уверенности сказать (на основании результатов двух недавних крупных рандомизированных исследований HORRAD и STAMPEDE и их мета-анализа 2019 года [15]), что добавление лучевой терапии на первичный очаг к максимальной андрогенной блокаде у всей популяции пациентов с метастатическим раком предстательной железы не приводит к улучшению ни общей выживаемости, ни выживаемости без прогрессирования (хотя отмечено достоверное улучшение выживаемости без биохимического и без локального прогрессирования), то часть из них – с минимальным количеством метастатических очагов – будет выигрывать не только от облучения простаты, но и от добавления локального воздействия на олигометастазы, поэтому крайне важно научиться отбирать пациентов для такого условно-радикального лечения. В случае почечно-клеточного рака ситуация обратная: современные рекомендации не подразумевают выполнение циторедуктивной нефрэктомии у больных с метастатическим раком почки с асимптомными первичными опухолями, которые могут получать системное лечение таргетными препаратами или иммунотерапию ингибиторами контрольных точек, хотя отсроченные нефрэктомии (при полном или почти полном ответе на системную терапию со стороны первичного очага и метастазов или при появлении симптомов) все-таки остаются в лечебном арсенале. Данные по воздействию на первичную опухоль при метастатическом раке мочевого пузыря еще более ограниченные. Есть ряд опухолей, локальное прогрессирование которых является даже большей проблемой, нежели метастатический процесс, например, рак прямой кишки и анального канала, опухоли головы и шеи; к ним же относится и рак мочевого пузыря. Местное прогрессирование действительно является большой проблемой, не только ухудшая качество жизни пациента, но и создавая ургентные ситуации (кровотечение, тампонада мочевого пузыря и т.д.). Проведение только системного лечения при метастатическом раке мочевого пузыря – это риск локального прогрессирования. Есть мнение, что локальное воздействие, причем скорее радикальное, нежели паллиативное, в комбинации с системным способно сдерживать развитие метастатического процесса и улучшить общую выживаемость, при этом лучевая терапия способна сыграть важную роль. Два исследования 3 фазы – BCON (сравнение результатов только лучевой терапии и облучения с модификаторами опухолевой гипоксии) и BC2001 (химиолучевая терапия или облучение в радикальных и редуцированных дозах) – продемонстрировали значительное улучшение результатов выживаемости при интенсификации консервативного подхода, в результате чего консервативный подход в настоящее время можно считать стандартом лечения при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря. Кроме того, эксперты не отрицают пусть не слишком высокую, но реальную возможность развития абскопального эффекта при применении комбинации иммунотерапии, уже вошедшей в практику при уротелиальном раке, и облучения. Без сомнения, этому вопросу будет посвящено еще немало работ.

Если основное содержание этого краткого обзора соответствует тому, что происходит в нашей ежедневной практической деятельности – значит, можно надеяться, что мы движемся в правильном направлении, совпадая в своих представлениях с научным онкологическим миром.

Литература:

  1. Antonia SJ, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017; 377: 1919-1929.
  2. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2018.
  3. Albain KS, Swann RS, Rusch VR, et al. Radiotherapy plus Chemotherapy with or without Surgical Resection for Stage III Non-Small Cell Lung Cancer. Lancet. 2009; 374(9687): 379-386.
  4. Kim AW, et al. An analysis, systematic review, and meta-analysis of the perioperative mortality after neoadjuvant therapy and pneumonectomy for non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. 2012; 143: 55-63.
  5. Betticher DC, et al. Mediastinal lymph node clearance after docetaxel-cisplatin neoadjuvant chemotherapy is prognostic of survival in patients with stage IIIA pN2 non-small-cell lung cancer: a multicenter phase II trial. J Clin Oncol 2003; 21: 1752-1759.
  6. Rusch VW, Chaft JE, Johnson BJ, et al. Neoadjuvant atezolizumab in resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): Initial results from a multicenter study (LCMC3). J Clin Oncol 2018; 36(15): 8541-8541.
  7. Cascone T, William WN, Weissferdt A, et al. Neoadjuvant nivolumab (N) or nivolumab plus ipilimumab (NI) for resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): Clinical and correlative results from the NEOSTAR study. J Clin Oncol 2019; 37(15): 8504-8504.
  8. Provencio-Pulla M, Nadal-Alforja E, Cobo M, et al. Neoadjuvant chemo/immunotherapy for the treatment of stages IIIA resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): A phase II multicenter exploratory study – NADIM study-SLCG. J Clin Oncol 2018; 36(15): 8521-8521.
  9. Apter D, Wheeler CM, Paavonen J, et al. Efficacy of human papillomavirus 16 and 18 (HPV-16/18) AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer in young women: final event-driven analysis of the randomized, double-blind PATRICIA trial. Clin Vaccine Immunol. 2015; 22(4): 361-73.
  10. Cuzick J, Castañón A, Sasieni P. Predicted impact of vaccination against human papillomavirus 16/18 on cancer incidence and cervical abnormalities in women aged 20-29 in the UK. Br J Cancer. 2010; 102(5): 933-9.
  11. Brotherton JM, Fridman M, May CL, Chappell G, Saville AM, Gertig DM. Early effect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria, Australia: an ecological study. Lancet. 2011; 377(9783): 2085-92.
  12. Vila J, Gandini S, Gentilini O. Overall survival according to type of surgery in young (≤40 years) early breast cancer patients: A systematic meta-analysis comparing breast-conserving surgery versus mastectomy. Breast. 2015; 24(3): 175-81.
  13. Pierce LJ, Phillips KA, Griffith KA, et al. Local Therapy in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers with Operable Breast Cancer: Comparison of Breast Conservation and Mastectomy. Breast Cancer Res Treat. 2010 June; 121(2): 389-398.
  14. Evron E, Ben David MA, Goldberg H, et al. Phase II national clinical trial of prophylactic irradiation to the contralateral breast for BRCA mutation carriers treated for early breast cancer (EBC). J Clin Oncol 2018; 36(15): 514-514.
  15. Burdett S, Boevé LM, Ingleby FC, et al. Prostate Radiotherapy for Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer: A STOPCAP Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol. 2019 Jul; 76(1): 115-124.