03.10.2019
Финальный анализ 1 части исследования 3 фазы CheckMate 227 показал, что ниволумаб в комбинации с ипилимумабом улучшает общую выживаемость у ранее не получавших лечение пациентов с распространенным НМРЛ независимо от уровня экспрессии PD-L1.
В когорте пациентов с экспрессией PD-L1≥1% медиана общей выживаемости (ОВ) с ниволумабом и ипилимумабом по сравнению с химиотерапией составила 17,1 месяца и 14,9 месяца соответственно (HR 0,79; 97,72% ДИ 0,65-0,96; P=0,007). Более того, в общей популяции, независимо от статуса экспрессии PD-L1, медиана ОВ составила 17,1 месяца в группе комбинации и 13,9 месяца в группе химиотерапии (HR 0,73; 95% ДИ 0,64-0,84).
«Исследование CheckMate 227 достигло своей основной конечной точки ОВ у пациентов с PD-L1≥1% и является первым исследованием 3 фазы, которое показывает, что ингибирование PD-1 и CTLA-4 эффективно при распространенном НМРЛ, – говорит ведущий автор исследования Соланж Питерс (Solange Peters), профессор Центра госпитального университета Vaudois в Лозанне, Швейцария, на пресс-конференции во время Конгресса ESMO 2019 года. – Преимущество в ОВ отмечено также и в общей популяции пациентов и в группе с экспрессией PD-L1<1%, что не являлось первичной контрольной точкой исследования. Эти данные могут действительно представлять собой новый вариант первой линии терапии НМРЛ».
Открытое исследование CheckMate 227 представляет собой многокогортное исследование, включающее группы терапии с ниволумабом по сравнению с химиотерапией у пациентов с неоперабельным НМРЛ или IV стадии, которые ранее не получали никакого лечения. В первой части исследования было 2 когорты: пациенты с экспрессией PD-L1≥1% (часть 1a) и с экспрессией PD-L1<1% (часть 1b).
В части 1a 1189 пациентов были рандомизированы 1:1:1 для получения химиотерапии (n=397), монотерапии ниволумабом (n=396) и комбинации ниволумаба-ипилимумаба в низкой дозе (n=396). В части 1b 550 пациентов были рандомизированы на комбинацию ниволумаба и ипилимумаба в низкой дозе (n=187), комбинацию ниволумаба и химиотерапии (n=186) и только химиотерапию (n=177).
Ниволумаб вводили в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели, в группе комбинации с ниволумабом дополнительно вводили ипилимумаб в дозе 1 мг/кг каждые 6 недель. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания, непереносимой токсичности или в течение 2 лет для иммунотерапии.
Критериями включения были: неоперабельный местнораспространенный НМРЛ или НМРЛ на стадии IV, отсутствие предшествующей системной терапии, отсутствие драйверных мутаций EGFR и ALK, отсутствие метастазов в ЦНС, ECOG статус 0 или 1. Пациенты были стратифицированы по гистотипу (плоскоклеточный и неплоскоклеточный НМРЛ).
В исследовании были две независимые первичные конечные точки оценки комбинации ниволумаба и ипилимумаба в низкой дозе по сравнению с химиотерапией: выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациентов с высокой мутационной нагрузкой опухоли (TMB) и общая выживаемость (ОВ) у пациентов с экспрессией PD-L1≥1%. Вторичные конечные точки включали ВБП и ОВ комбинации ниволумаба и химиотерапии в сравнении с химиотерапией у пациентов с PD-L1<1% и ОВ ниволумаба в сравнении с химиотерапией у пациентов с PD-L1≥50%. Минимальное последующее наблюдение для первичной конечной точки составило 29,3 месяца.
Результаты также показали, что в когорте пациентов с экспрессией PD-L1≥1% 1-летняя и 2-летняя ОВ составили 63% и 40% для комбинации ниволумаба и ипилимумаба и 56% и 33% для химиотерапии соответственно.
В своем докладе на ESMO 2019 проф. S. Peters также представила результаты анализа комбинации ниволумаба и ипилимумаба, монотерапии ниволумабом и только химиотерапии у пациентов с PD-L1≥1%, медиана ОВ составила 17,1 месяца, 15,7 месяца и 14,9 месяца соответственно (HR для комбинации ниволумаба и ипилимумаба против химиотерапии 0,79; 97,72% ДИ 0,65-0,96; HR для монотерапии ниволумабом против химиотерапии 0,88;
Медиана продолжительности ответа при слепом независимом центральном анализе составила 23,2 месяца, 15,5 месяца и 6,2 месяца для комбинации ниволумаба и ипилимумаба, монотерапии ниволумабом и химиотерапии соответственно. Доля пациентов, сохраняющих опухолевый ответ через 1 год, составила 64, 63 и 28% соответственно; доля пациентов, сохраняющих опухолевой ответ 2 года, составила 49%, 40% и 11% соответственно.
В части 1b у пациентов с PD-L1<1% медиана ОВ составила 17,2 месяца, 15,2 месяца и 12,2 месяца в группе комбинации ниволумаба и ипилимумаба, комбинации ниволумаба и химиотерапии и только химиотерапии соответственно (HR для комбинации ниволумаба и ипилимумаба против химиотерапии 0,62; 95% ДИ 0,48-0,78; HR для комбинации ниволумаба и химиотерапии по сравнению с химиотерапией 0,78; 95% ДИ 0,60-1,02). Показатели ОВ в течение 1 года в группе комбинации ниволумаба и ипилимумаба, комбинации ниволумаба и химиотерапии и только химиотерапии составляли 60%, 59% и 51% соответственно; 2-летняя ОВ составляла 40%, 35% и 23% соответственно.
Во всех популяциях пациентов, независимо от статуса экспрессии PD-L1, 1-летняя ОВ в группе комбинации ниволумаба и ипилимумаба и в группе химиотерапии составила 62% и 54% соответственно; 2-летняя ОВ – 40% и 30% соответственно.
Не было получено новых данных о безопасности комбинации при более длительном наблюдении. Нежелательные реакции, связанные с лечением 3/4 степени, были зарегистрированы у 33%, 19% и 36% пациентов в группах комбинации ниволумаба и ипилимумаба, монотерапии ниволумабом и в группе химиотерапии соответственно.
«Мы использовали низкую дозу ипилимумаба – 1 мг/кг каждые 6 недель – чтобы улучшить его переносимость, – сказала проф. S. Peters. – Это привело к низкой частоте прекращения терапии и связанных с лечением нежелательных реакций или смертельных исходов. Так что это лечение с вполне управляемым профилем безопасности».
Ранее сообщалось, что результаты CheckMate 227 были разными. В июле 2019 года компания Bristol-Myers Squibb (BMS), разработчик ингибиторов PD-1 и CTLA-4, объявила, что часть 2 исследования не достигла своей первичной конечной точки ОВ при комбинации ниволумаба и химиотерапии по сравнению с химиотерапией у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, независимо от статуса экспрессии PD-L1 (HR 0,86; 95% ДИ 0,69-1,08). Медиана ОВ у пациентов, получавших комбинацию ниволумаба и химиотерапии, составила 18,83 месяца против 15,57 месяца на химиотерапии, 1-годичный показатель ОВ составил 67,3% по сравнению с 59,2% соответственно. В то же время в предварительном анализе пациентов с плоскоклеточным НМРЛ медиана ОВ составила 18,27 месяца для первой линии комбинации ниволумаба и химиотерапии по сравнению с 11,96 месяца для химиотерапии (HR 0,69;
Источники:
