Новости онкологии

16.09.2019

Финальные результаты исследования 3 фазы PORTEC-3 – сравнение адъювантной химиолучевой терапии с лучевой терапией у больных раком эндометрия с высоким риском рецидива

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва


В течение многих лет больным раком тела матки после оперативного лечения рекомендовалась адъювантная дистанционная лучевая терапия с добавлением внутриполостной в отдельных случаях. Проведение адъювантной лучевой терапии существенно снизило частоту локальных (культя влагалища, полость малого таза), но не решило проблему развития отдаленных метастазов, которые остаются основной причиной смерти этой группы пациентов. Попытки дополнить лучевую терапию последующей адъювантной химиотерапией не принесли успеха. Поэтому логичным выглядит изучение эффективности одновременной химиолучевой терапии в качестве адъюванта к проведенной операции.

Рандомизированное исследование PORTEC-3 включало оперированных больных раком эндометрия с высоким риском прогрессирования заболевания: эндометриоидный рак тела матки I стадии 3 степени злокачественности с наличием инвазии более 50% толщины миометрия и/или лимфоваскулярной инвазии, эндометриоидный рак II-III стадий, серозный или светлоклеточный рак I-III стадий [1]. Всем больным выполнялась открытая или лапароскопическая гистерэктомия и сальпингоовариоэктомия с биопсией или лимфаденэктомией неувеличенных лимфоузлов и обязательной лимфодиссекцией тазовых и параортальных лимфоузлов в случае их увеличения или подтверждения метастатической природы. При серозном или светлоклеточном раке рекомендовалось выполнение оменэктомии и процедур стадирования. Больные рандомизировались в группу лучевой терапии (РОД 1,8 Гр 5 дней в неделю до СОД 48,6 Гр) или химиолучевой терапии (проведение на фоне лучевой терапии двух введений цисплатина в дозе 50 мг/м2 с последующим назначением после окончания лучевой терапии 4 курсов химиотерапии карбоплатином в дозе AUCx5 и паклитакселом 175 мг/м2 каждые 3 недели). Дистанционная лучевая терапия включала проксимальную часть влагалища, параметрии, внутренние и наружные подвздошные лимфоузлы до уровня L5. В случае метастатического поражения подвздошных или параортальных лимфоузлов в зону облучения включали бифуркацию аорты и параортальную зону соответственно. Для больных с вовлечением шейки матки разрешалось добавление внутриполостной лучевой терапии (РОД – 2 Гр, СОД – 14 Гр). Лечение начинали в течение 4-8 недель после выполнения операции. Дополнительные курсы химиотерапии начинали через 3 недели после окончания лучевой терапии и через 28 дней после введения второй дозы цисплатина. Основным критерием эффективности была общая и безрецидивная выживаемость. Также оценивали частоту локальных и отдаленных метастазов и токсичность лечения.

В исследование было включено 660 больных (по 330 больных в каждую группу). Запланированный объем лучевой терапии выполнен у 98% и 100% больных в группе химиолучевой и лучевой терапии соответственно. Вагинальная брахитерапия была проведена у 46% и 48% пациенток соответственно. Два введения цисплатина и 4 курса дополнительной химиотерапии было выполнено у 92% и 71% больных в группе химиолучевой терапии.

Первоначальная публикация в марте 2018 года при медиане наблюдения 60 месяцев демонстрировала достоверное увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости (с 68,6% до 75,5%; р=0,022) и тенденцию к увеличению общей выживаемости (с 76,7% до 81,8%; р=0,11). При тщательном анализе побочных эффектов отмечено достоверное существенное увеличение частоты побочных эффектов 3-4 степени с 12% в группе лучевой терапии до 60% в группе химиолучевой терапии. Большинство серьезных побочных эффектов были обусловлены гематологической токсичностью. Также зарегистрировано увеличение частоты длительной нейропатии 2 степени и более в группе химиолучевой терапии (8% и 1%) через 3 года после окончания лечения. Через 12 месяцев после окончания терапии частота осложнений 3 степени была одинаковой в обеих группах. Не отмечено летальных исходов при проведении терапии.

На тот момент авторы сделали осторожный вывод, что химиолучевая терапия достоверно улучшает результаты лечения операбельного рака эндометрия. Однако серьезная гематологическая токсичность и нейропатии, а также отсутствие данных об увеличении общей продолжительности жизни требуют обсуждения этих моментов с больной при назначении химиолучевой терапии.

В июле 2019 года стали доступными обновленные данные исследования PORTEC-3 при медиане наблюдения за больными 73 месяца [2]. За это время разница в общей выживаемости между двумя группами достигла статистической достоверности: 5-летняя общая выживаемость составила 81,4% и 76,1% в группе химиолучевой и лучевой терапии соответственно (HR=0,70; р=0,034). Одновременно 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 76,5% и 69,1% соответственно (HR=0,70; p=0,016). Улучшение результатов в группе химиолучевой терапии было достигнуто за счет уменьшения частоты отдаленного метастазирования с 29,1% до 21,4% (HR=0,74; p=0,047). Частота вагинальных и тазовых рецидивов составила 1,2% в обеих группах. Наибольший выигрыш от проведения химиолучевой терапии получили больные III стадией, в то время как у больных I-II стадий разница в показателях 5-летней выживаемости была незначительной (см. таблицу 1). Больные серозным раком имеют существенно худший прогноз по сравнению с другими гистологическими вариантами опухоли, и проведение им химиолучевой терапии достоверно улучшает показатели 5-летней выживаемости. За дополнительный год наблюдения не было зарегистрировано развития серьезных осложнений, обусловленных проведенной терапией. Частота продолжающихся побочных эффектов 2 и более степени на отметке 5 лет после окончания терапии составила 38% в группе химиолучевой терапии и 23% в группе лучевой терапии (p=0,002). Разница в частоте побочных эффектов была обусловлена нейротоксичностью, которая наблюдалась у 6% больных в группе химиолучевой терапии.

Таблица 1. Показатели 5-летней общей выживаемости у больных раком эндометрия в исследовании PORTEC-3.

  5-летняя общая выживаемость Значения HR и p
Химиолучевая терапия Лучевая терапия
Все больные81,4%76,1%HR=0,70
P=0,034
Стадия I-II83,8%82,0%HR=0,83
P=0,45
Стадия III78,5%52,8%HR=0,63
P=0,043
Серозный рак71,4%52,8%HR=0,48
P=0,037

Таким образом, исследование PORTEC-3 свидетельствует, что проведение адъювантной химиолучевой терапии у прооперированный больных раком эндометрия с высоким риском прогрессирования достоверно улучшает показатели общей и безрецидивной выживаемости по сравнению с адъювантной лучевой терапией. Улучшение результатов объясняется снижением частоты развития отдаленных метастазов. Наибольший выигрыш от проведения химиолучевого лечения получают больные III стадией, в то время как у больных более ранними стадиями отмечено лишь несущественное увеличение 5-летней общей выживаемости. Больные серозным раком демонстрируют наихудший прогноз по сравнению с другими гистологическими подтипами и, одновременно, выигрывают от проведения химиолучевой терапии. Однако небольшое количество больных серозным раком (n=102) не позволяет сделать окончательный вывод и требует дальнейшего изучения. Примерно у 25% больных серозным раком опухолевые клетки экспрессируют HER2, что позволяет надеяться на улучшение результатов лечения за счет добавления к проводимой химиолучевой терапии трастузумаба. Проведение химиолучевой терапии существенно повышает частоту серьезной гематологической токсичности и длительно сохраняющейся периферической нейропатии.

После долгих лет застоя применение химиолучевой терапии достоверно улучшает показатели общей и безрецидивной выживаемости и может рассматриваться в качестве стандарта адъювантной терапии у больных III стадией.

Литература:

  1. Boer S, Powell M, Mileshkin L, et al. Adjuvant chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for women with high-risk endometrial cancer (PORTEC-3): final results of an international, open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncology 2018; 19: 295-309.
  2. Boer S, Powell M, Mileshkin L, et al. Adjuvant chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for women with high-risk endometrial cancer (PORTEC-3): patterns of recurrence and post-hoc survival analysis of a randomised phase 3 trial. Lancet Oncology, published online July 22, 2019.