Новости онкологии

12.08.2019

Короткий против длинного, или какова оптимальная продолжительность адъювантного лечения трастузумабом?

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


В июне на сайте журнала Lancet в онлайн доступе появились две статьи, изучающие вопрос оптимальной продолжительности адъювантной терапии трастузумабом у больных операбельным раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2. Интересно, что, получив примерно одинаковые результаты лечения, авторы этих двух работ сделали противоположные по смыслу выводы.

Вопрос оптимальной продолжительности введения трастузумаба был основанием для горячих дискуссий 10-15 лет назад, что объяснялось высокой стоимостью препарата. По мере появления биоаналогов и последовавшего за этим снижения цен основанием сокращения сроков лечения по сравнению со стандартным одногодичным введением трастузумаба стала потенциальная кардиотоксичность. Предложенный финскими онкологами короткий 9-недельный курс введения трастузумаба не смог доказать своей равной эффективности с одногодичным введением по результатам двух рандомизированных исследований [1-3]. Следующим шагом была логичная попытка сокращения продолжительности введения трастузумаба с 12 до 6 месяцев. Решению этой задачи и посвящены опубликованные в Lancet финальные результаты французского исследования PERSEPHONE и английского исследования PHARE.

В рандомизированное исследование PERSEPHONE включались больные операбельным раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2, которым после выполнения операции была показана адъювантная химиотерапия с одновременным или последовательным назначением трастузумаба в течение 6 или 12 месяцев в стандартной дозе 6 мг/кг каждые 3 недели [4]. Статистическая гипотеза этого исследования предполагала нехудшую эффективность (non-inferiority) короткого и длинного введения трастузумаба, о чем свидетельствует абсолютная разница в 4-летней безрецидивной выживаемости не более 3% (83% для короткого и 80% для длинного). Это соответствует увеличению относительного риска (HR) прогрессирования на 32% и требует, чтобы границы его доверительного интервала не выходили за 1,32.

За период 2006-2010 годы в исследование было включено, рандомизировано и пролечено 3380 больных с учетом таких стратификационных факторов, как наличие или отсутствие рецепторов эстрогенов в опухоли, режим химиотерапии (антрациклины, таксаны или их комбинации), характер химиотерапии (предоперационная, адъювантная) и сочетание химиотерапии и трастузумаба (последовательное, одновременное). Рецепторы эстрогенов в опухоли были положительными у 69% больных, режимы на основе антрациклинов или их комбинации с таксанами были назначены 90% пациентов, в 85% и 53% случаев было проведено адъювантное лечение и последовательное назначение химиотерапии и трастузумаба соответственно. У 58% и 47% больных, включенных в исследование, отсутствовали метастазы в региональные лимфоузлы (N0) и размеры первичной опухоли не превышали 2 см (Т1) соответственно. Среди больных, включенных в исследование, 93% закончили 12-месячный цикл лечения и 95% – 6-месячный цикл.

При медиане наблюдения 5,4 года 4-летняя безрецидивная выживаемость составила в группах 12- и 6-месячного лечения 89,8% и 89,4%. Это соответствует увеличению относительного риска прогрессирования на 7% (HR=1,07) и 95% доверительному интервалу 0,93-1,24. Полученные данные подтверждают гипотезу о не худшей эффективности короткого курса трастузумаба по сравнению с длинным. Данные общей продолжительности жизни также свидетельствуют в пользу не худшей эффективности короткого курса: 4-летняя общая выживаемость составила 94,8% для 12 месяцев и 93,8% для 6 месяцев введения трастузумаба. При подгрупповом анализе выигрыш от более длинного курса лечения трастузумабом отмечен у больных, получавших одновременное назначение химиотерапии и трастузумаба. Возможно, объяснением этому служит большая частота метастазов в региональные лимфоузлы (53% против 33%) и размеры первичной опухоли более 2 см (55% против 47%) при одновременном назначении химиотерапии и трастузумаба по сравнению с последовательным. Во всех других случаях не отмечено разницы в эффективности короткого и длительного курсов трастузумаба. Более короткий курс лечения трастузумабом сочетался меньшей частотой серьезных побочных эффектов (19% против 24%) и эпизодов кардиотоксичности (3% против 8%).

В исследование PHARE включались больные операбельным раком молочной железы, которым было показано проведение адъювантной химиотерапии (не менее 4 курсов) с назначением назначали трастузумаба в течение 6 или 12 месяцев [5]. Рандомизация проводилась с учетом стратификационных факторов: последовательное или одновременное назначение химиотерапии и трастузумаба, наличие рецепторов эстрогенов. Основным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость. Статистическая гипотеза предполагала, что короткий курс трастузумаба не хуже продленного (non-inferiority), о чем должна свидетельствовать разница в 2-летней безрецидивной выживаемости не более 2% (85% при длительном и 83% при коротком курсе трастузумаба). Это соответствует увеличению относительного риска (HR) прогрессирования на 15% и требует, чтобы границы его доверительного интервала не выходили за 1,15.

В исследование было включено 3380 больных с медианой возраста 54 года, отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы у 54% и размером первичной опухоли менее 2 см у 43%. Наличие рецепторов эстрогенов и/или прогестерона диагностировано у 61% больных, комбинация антрациклинов и таксанов была назначена в 73% случаев и одновременное назначение химиотерапии и трастузумаба использовалось в 57% случаев.

При медиане наблюдения 7,5 года 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 86,2% и 84,2% для 12 и 6 месяцев лечения трастузумаба, что соответствует увеличению относительного риска прогрессирования на 8% (HR=1,08) и 95% доверительному интервалу 0,93-1,25. В связи с выходом верхней границы доверительного интервала за пределы 1,15 данное исследование не подтвердило гипотезу о нехудшей эффективности короткого введения трастузумаба по сравнению с длинным. Кривые общей выживаемости свидетельствуют об увеличении относительного риска смерти на 13% больных, получавших короткий курс трастузумаба. При подгрупповом анализе ни в одной подгруппе не отмечено статистически значимого преимущество короткого или длинного введения трастузумаба. Частота серьезной кардиотоксичности составила 5,7% и 1,9% в группе продленного и короткого введения трастузумаба.

В обоих исследованиях получено незначительное увеличение (на 7% в исследовании PERSEPHONE и на 8% в исследовании PHARE) относительного риска прогрессирования. Разница в противоположных выводах этих двух исследований определяется разными статистическими гипотезами. Если бы в исследовании PHARE использовали статистическую гипотезу исследования PERSEPHONE, то также был бы сделан вывод о нехудшей эффективности короткого курса лечения трастузумабом по сравнению с длинным. И наоборот.

Как же нам интерпретировать полученные результаты? Очевидно, что разница в эффективности 6- и 12-месячного лечения трастузумаба незначительна. С учетом большей доступности трастузумаба следует и дальше следовать рекомендации проведения 12-месячного введения трастузумаба. Вместе с тем, у больных со сниженной функцией сердца сокращение продолжительности введения потенциально кардиотоксичного трастузумаба уменьшит риск развития сердечной недостаточности без серьезного повышения риска прогрессирования. При дефиците трастузумаба, который еще порой встречается в нашей стране, следует стремиться провести как минимум 6-месячный курс трастузумаба всем больным. При этом помнить, что для больных с неблагоприятными прогностическими факторами (T2-3, N+, степень дифференцировки 3, отсутствие рецепторов стероидных гормонов, молодой возраст) предпочтение следует отдать 12-месячному введению трастузумаба.

Литература:

  1. Joensuu H, et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N. Engl. J. Med. 2006; 354, 809-820.
  2. Joensuu H, et al. Effect of adjuvant trastuzumab for a duration of 9 weeks versus 1 year with concomitant chemotherapy for early human epidermal growth factor receptor-2 positive breast cancer: the SOLD randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2018; 4, 1199-1206.
  3. Conte P, et al. Nine weeks versus 1 year adjuvant trastuzumab in combination with chemotherapy: final results of the phase III randomized Short-HER study. Ann. Oncol. 2018; 29, 2328-2333.
  4. Pivot X, et al. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab in early breast cancer (PHARE): final analysis of a multicentre, open-label, phase 3 randomised trial. Lancet. 2019; 393, 2591-2598.
  5. Earl HM, et al. 6 versus 12 months of adjuvant trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (PERSEPHONE): 4-year disease-free survival results of a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2019; 393, 2599-2612.