Новости онкологии

01.07.2019

ASCO 2019: рак легкого

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва


На прошедшем конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO) были озвучены результаты нескольких интересных исследований, расширяющие наши возможности при лечении больных метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Среди них несколько исследований, посвященных лечению пациентов НМРЛ с наличием активирующих мутаций. У больных с мутацией гена EGFR (del19/L858R) признано оптимальным назначение в первой линии осимертиниба, что позволяет достигнуть медианы времени до прогрессирования 18,9 мес. [1]. Ранее в небольшом рандомизированном исследовании II фазы было проведено сравнение эрлотиниба и комбинации эрлотиниба и бевацизумаба [2]. Использование комбинации позволило увеличить медиану времени до прогрессирования с 9,7 до 16 мес. при медиане общей выживаемости 47 мес. в той и другой группе. Стало очевидным, что комбинация тирозинкиназного ингибитора и антиангиогенного препарата демонстрирует синергетический эффект. Это послужило основанием для проведения рандомизированного исследования RELAY, в котором сравнивали эффективность и токсичность эрлотиниба и комбинации эрлотиниба и рамицирумаба – моноклонального антитела, блокирующего рецептор VEGF второго типа [3]. В исследование было включено 449 больных, которые ранее не получали противоопухолевой системной терапии. Медиана времени до прогрессирования составила 12,4 мес. в группе эрлотиниба и 19,4 мес. в группе комбинации, что соответствует статистически достоверному снижению риска прогрессирования на 47%. Добавление рамицирумаба сочеталось с проявлениями артериальной гипертензии у 45% больных (степень 3 у 24%), протеинурией у 34% и кровотечением у 3%, что послужило причиной досрочного прекращения приема препарата каждым третьим больным. Короткий срок наблюдения недостаточен для оценки общей выживаемости в исследовании RELAY и будет сообщен позже.

Другой возможный путь повышения эффективности первой линии системной терапии больных НМРЛ с мутацией EGFR – совместное назначение ингибиторов тирозинкиназы и химиотерапии. В японском рандомизированном исследовании у 344 больных добавление к гефитинибу 4 курсов химиотерапии карбоплатином и пеметрекседом достоверно снизило относительный риск прогрессирования на 51% (медиана времени до прогрессирования составила 11,2 мес. и 20,9 мес.) и риск смерти на 30% (медиана общей выживаемости 38,8 мес. в группе гефитиниба и 52,2 мес. в группе комбинации) [4]. Результаты данного исследования стимулировали индийских онкологов на проведение подобного исследования, результаты которого были доложены на конгрессе. Больным с активирующей мутацией гена EGFR в качестве первой линии назначали гефитиниб или комбинацию гефитиниба и химиотерапии с включением 4 курсов карбоплатина и пеметрекседа с последующей поддержкой пеметрекседом [5]. В исследование было включено 350 больных. Добавление химиотерапии достоверно увеличило частоту гематологической токсичности и фебрильной нейтропении (12%), слабости (39%) и нефротоксичности (16%). При этом в группе комбинации медиана времени до прогрессирования составила 16,0 мес. в сравнении с 8,0 мес. в группе гефитиниба, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 49%. Медиана продолжительности жизни в группе гефитиниба составила 17 мес. и не достигнута в группе комбинации, достоверное снижение относительного риска смерти на 55%.

Таблица 1. Результаты первой линии системной терапии больных НМРЛ с мутацией гена EGFR.

  Число больных Медиана PFS Медиана OS
Осимертиниб

Гефитиниб [1]
279

277
18,9 мес.
HR=0,46; p<0,001
10,2 мес.
NR
NS
NR
Эрлотириб

Эрлотиниб + бевацизумаб [2]
77

77
9,7 мес.
HR=0,54; p=0,0015
16,0 мес.
47 мес.
NS
47 мес.
Эрлотиниб

Эрлотиниб + рамицирумаб [3]
225

224
12,4 мес.
HR=0,53; p<0,0001
19,4 мес.
NR
NS
NR
Гефитиниб

Гефитиниб + карбо + пем [4]
172

172
11,2 мес.
HR=0,49; p<0,001
20,9 мес.
38,8 мес.
HR=0,63; p=0,013
52,2 мес.
Гефитиниб

Гефитиниб + карбо + пем [5]
176

174
8,0 мес.
HR=0,51; p<0,0001
16 мес.
17 мес.
HR=0,45; p<0,0001
NR

PFS – выживаемость без прогрессирования, OS – общая выживаемость.

Результаты данных исследований очень актуальны для нашей страны, где осимертиниб назначается лишь отдельным больным в качестве первой линии. В случае недоступности препарата можно получить примерные с ним результаты, комбинируя ингибиторы тирозинкиназы первого поколения (гефитиниб и эрлотиниб) с ингибиторами VEGF (бевацизумаб и рамицирумаб) или химиотерапией. Добавление рамицирумаба в исследовании RELAY не привело к снижению частоты прогрессирования за счет роста опухолевого клона с наличием мутации резистентности к ингибиторам первого поколения Т790М, которая составила 42% в группе эрлотиниба и 47% в группе эрлотиниба и рамицирумаба. Это свидетельствует о потенциальной эффективности и перспективности назначения осимертиниба в качестве системной терапии второй линии у больных с прогрессированием после получения комбинированной системной терапии.

Еще два исследования были проведены для выбора оптимальной поддерживающей терапии у больных с аденокарциномой, получавших химиотерапию карбоплатином и пеметрекседом или паклитакселом в сочетании с бевацизумабом [6,7]. Больных с отсутствием прогрессирования заболевания рандомизировали в группу поддержки бевацизумабом, пеметрекседом или комбинацией этих препаратов. Было показано, что монотерапия любым из этих препаратов демонстрирует одинаковую с комбинацией медиану общей продолжительности жизни. Отсюда следует, что у больных аденокарциномой, получавших первую линию комбинацией карбоплатин, паклитаксел и бевацизумаб, следует проводить поддерживающую терапию бевацизумабом. В случае назначения в качестве первой линии карбоплатина (цисплатина) и пеметрекседа следует продолжить поддерживающую терапию пеметрекседом.

В этом году не было блокбастеров, обусловленных успехами иммунотерапии. Это объясняется тем, что сейчас большинство рандомизированных исследований по изучение моноклональных антител, ингибирующих контрольные точки иммунного ответа, переместились в ранние стадии НМРЛ в качестве предоперационной или адъювантной терапии. А для получения результатов этих исследований требуется более длительное время. Были озвучены результаты предоперационного назначения атезолизумаба у больных с резектабельным НМРЛ [8]. Больным проводили 2 введения препарата с последующей операцией. Основным критерием была частота значительного морфологического ответа (ЗМО), который определяли как менее 10% жизнеспособных опухолевых клеток в препарате. В исследование были включены 84 больных стадией IB-IIIB, у которых на фоне атезолизумаба частичная регрессия опухоли отмечена у 6 (7%), стабилизация – у 80 (89%) и прогрессирование – у 4 (4%) больных. При оценке удаленной опухоли ЗМО зарегистрирован у 15 (18%) больных, из них у 5 – полная регрессия опухоли, и не зависел от экспрессии PD-L1. У большинства больных отмечался меньший по выраженности морфологический эффект, сопровождавшийся лимфоцитарной инфильтрацией опухоли, косвенно свидетельствующий об активации противоопухолевого иммунного ответа.

Таблица 2. Результаты неоадъювантной терапии операбельных больных НИРЛ.

Препарат Число
больных
Стадия Число
введений
ЗМО Объективный
ответ
Иммунотерапия
Атезолизумаб [8]84IB–IIIB218%7%
Ниволумаб
Ниво + ипилимумаб [9]
23
21
IA–IIIA
IA–IIIA
3
3
17%
33%
22%
19%
Ниволумаб [10]20IB–IIIA245%10%
Иммунотерапия и химиотерапия
Ниволумаб + карбоплатин + паклитаксел [11]30IIIA380%70%
Исторический контроль
Цисплатин + доцетаксел + бевацизумаб [12]41IB–IIIA427%45%

В другом исследовании больным НМРЛ I-IIIA стадиями предоперационно назначали либо 3 введения ниволумаба 3 мг/кг в 1, 15 и 29 дни, либо 3 введения комбинации ниволумаба 3 мг/кг в 1,15, 29 дни и ипилимумаб в дозе 1 мг/кг 1 день [9]. Основным критерием эффективности была частота ЗМО (менее 10% жизнеспособных клеток в удаленной опухоли). В исследование было включено 44 больных, из них у 7 (16%) больных отмечено прогрессирование заболевание. Прооперировано 37 больных (ниволумаб – 21 и комбинация – 16 больных). ЗМО зарегистрирован у 4 (19%) и 7 (44%) больных соответственно, частота полных морфологических ответов у 2 (10%) и 5 (31%) больных соответственно. Эти два исследования подтверждают результаты ранее опубликованного исследования по предоперационному назначению двух введений ниволумаба [10]. Все вместе это свидетельствует о высокой эффективности даже ограниченного двумя введениями ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (таблица 2). Двух введений было достаточно для достижения полного или значительного морфологического ответа у части больных, активации противоопухолевого иммунного ответа у большинства. Предоперационная иммунотерапия не увеличила риск послеоперационных осложнений и лишь в отдельных случаях сопровождалась клиническим прогрессированием. Отсутствие отдаленных результатов не позволяет в настоящее время оценить влияние предоперационной иммунотерапии на прогноз заболевания и будет предметом изучения в рамках проводящихся рандомизированных исследований.

Об успехах иммунотерапии при раке легкого напомнили результаты исследования I фазы пембролизума KEYNOTE 001, опубликованные в приуроченном к началу конгресса номере New England of Medicine [13]. В исследование включались больные с метастатическим НМРЛ с наличием экспрессии PD-L1 1% и более опухолевых клеток и отсутствием активирующих мутаций в гене EGFR и транслокаций ALK. Они получали пембролизумаб в дозе 2 мг/кг в/в 2 раза в неделю или 10 мг/кг в/в 2 или 3 раза в неделю. В исследование был включен 101 больной без предшествующей терапии и 449 больных с ранее проведенной лекарственной терапией. Медиана времени наблюдения составила 60 мес. Медиана продолжительности жизни составила 22,3 мес. для ранее нелеченных и 10,5 мес. для ранее предлеченных больных. Ожидаемая 5-летняя общая выживаемость составила 23,2% и 15,5% соответственно. У больных с экспрессией PD-L1 более 50% 5-летняя общая выживаемость достигла 29,6% и 25% соответственно. Следует вспомнить, что 5-летняя общая выживаемость больных метастатическим НМРЛ, получавших платиносодержащую химиотерапию, не превышала 5%.

За последние годы достигнут существенный прогресс при использовании второго-третьего поколения ингибиторов тирозинкиназы, комбинаций тирозинкиназных ингибиторов с ингибиторами ангиогенеза или химиотерапией для больных с мутацией EGFR и транслокацией ALK. Медиана общей выживаемости вплотную приблизилась к 5 годам. У больных НМРЛ с отсутствием активирующих мутаций основным методом лечения стала иммунотерапия или комбинация иммунотерапии и химиотерапии. Первый опыт, полученный в рамках первой фазы, продемонстрировал способность иммунотерапии индуцировать длительные ремиссии (5 лет и более) или даже выздоровление у каждого четвертого больного. Можно надеяться, что в ближайшие годы и для больных, получавших иммунотерапию, медиана продолжительности жизни вплотную приблизится к пяти годам.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, таргетная терапия, иммунотерапия.

Литература:

  1. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018; 378: 113-125.
  2. Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomized, multicenter, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014; 15: 1236-1244.
  3. Nakafawe K, Garon EB, Seto T, et al. RELAY: a multicenter, double-blind, randomized phase 3 study of erlotinib in combination with ramicirumab or placebo in previously untreated patients with epidermal growth factor receptor mutation-positive metastatic non-small cell lung cancer. ASCO 2019, abstract 9000.
  4. Nakamura A, Inoue A, Morita S, et al. Phase III study comparing gefitinib monotherapy (G) to combination therapy with gefitinib, carboplatin and pemetrexed (GCP) for untreated patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR mutations (NEJ009). ASCO 2018, abstract 9005.
  5. Voronha V. Gefitinib versus gefitinib-pemetrexed-carboplatin in EGFR mutated lung cancer. ASCO 2019, abstract 9001.
  6. Ramalingam SS, Dahlberg SE, Belani CP, et al. ECOG-ACRIN 5008: pemetrexed, bevacizumab or the combination as maintenance therapy for advanced non-squamous non-small cell lung cancer. ASCO 2019, abstract 9002.
  7. Seto T, Azuma K, Yamanaka T, et al. A randomized phase III study of continuation maintenance bevacizumab with or without pemetrexed after induction therapy with carboplatin, pemetrexed and bevacizumab for advanced non-squamous non-small cell lung cancer without sensitizing EGFR mutations: a COMPASS study. ASCO 2019, abstract 9003.
  8. Kwiatkowsky DJ, Rusch V, Chaft J, et al. Neoadjuvant atezolizumab in resectablenon-small cell lung cancer: interim analysis and biomarkers data from a multicenter study. ASCO 2019, abstract 8503.
  9. Cascone T, William W, Weiassferdt A, et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab for resectable non-small cell lung cancer: clinical and correlative results from the NEOSTAR study. ASCO 2019, abstract 8504.
  10. Forde PM, Chaft JE, Smith KN, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lung cancer. N Engl J Med 2018; 378: 1976-1986.
  11. Chaft JE, Rusch V, Ginsberg MS, et al. Phase II trial of neoadjuvant bevacizumab plus chemotherapy and adjuvant bevacizumab in patients with resectable nonsquamous non-small-cell lung cancers. J Thorac Oncol. 2013, 8: 1084-90.
  12. Provencio M, Nadal E, Insa A, et al. Phase II study of neo-adjuvant chemo/immunotherapy for resectable stage IIIA non small cell lung cancer-NADIM study. IASLC 19th World Conference on Lung Cancer 2018, abstract OA01.05.
  13. Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, et al. Five-year overall survival for patients with advanced non-small cell lung cancer treated with pembrolizumab: results from the phase I KEYNOTE-001 study. N. Engl J Med, published online June 2, 2019.