Новости онкологии

28.05.2019

Исследование KEYNOTE-042: монотерапия пембролизумабом недостаточно эффективна у больных немелкоклеточным раком легкого с низкой экспрессией PD-L1

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Основой системной терапии первой линии метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) является пембролизумаб. В исследовании KEYNOTE-024 проводили сравнение между ингибитором PD-1 пембролизумабом и химиотерапией в качестве первой линии у больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 более 50%. Столь высокая экспрессия PD-L1 диагностируется у 25-30% больных НМРЛ независимо от гистологии опухоли. Назначение пембролизумаба в первой линии достоверно снизило относительный риск прогрессирования на 50% и риск смерти на 37% по сравнению с химиотерапией [1]. Медиана продолжительности жизни в группе пембролизумаба достигла 30,0 мес. по сравнению с 14,2 мес. в группе химиотерапии при одновременной лучшей переносимости лечения [2]. В связи с этим пембролизумаб был рекомендован в качестве предпочтительной первой линии системной терапии у больных как аденокарциномой, так и плоскоклеточным раком с высокой экспрессией PD-L1.

Столь выдающиеся результаты послужили стимулом для попытки расширения показания для лечения пембролизумабом за счет включения больных с низкой (1-49%) экспрессией PD-L1 в опухоли. В рандомизированном исследовании KEYNOTE-042 проведено сравнение эффективности химиотерапии и пембролизумаба у больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 на мембране 1% и более опухолевых клеток. В исследование включались больные с метастатическим НМРЛ без активирующих мутаций. Больные были рандомизированы в группу пембролизумаба в дозе 200 мг в/в каждые 3 недели до признаков прогрессирования или максимально 35 введений или в группу химиотерапии с включением карбоплатина AUC×5-6 и паклитаксела в дозе 200 мг/м2 или пеметрекседа в дозе 500 мг/м2 в/в каждые 3 недели 4 курса с последующей поддержкой пеметрекседом. Основным критерием эффективности была общая выживаемость больных с экспрессией PD-L1 ≥50%, вторичными критериями была общая выживаемость больных с экспрессией PD-L1 ≥1%, выживаемость без прогрессирования у больных с экспрессией PD-L1 ≥1% и ≥50%.

За период 2014-2017 гг. в исследование было рандомизировано 1274 больных. Всего у 599 (47%) больных определялась экспрессия PD-L1 50% и более. При медиане наблюдения 13 мес. медиана продолжительности жизни была 16,7 мес. в группе пембролизумаба и 12,1 мес. в группе химиотерапии, что соответствует достоверному снижению относительного риска смерти на 19% (HR=0,81; p=0,0018). Медиана времени до прогрессирования составила 5,4 мес. и 6,5 мес. соответственно, разница статистически недостоверна. Медиана продолжительности жизни у больных с экспрессией PD-L1 ≥50% составила 20,0 мес. и 12,2 мес. соответственно, достоверное снижение относительного риска смерти на 31% (HR=0,69; p=0,0003). В этой же группе медиана времени до прогрессирования составила 7,1 мес. в группе пембролизумаба и 6,4 мес. в группе химиотерапии, разница статистически недостоверна. У больных с экспрессией PD-L1 1-49% не получено данных о преимуществе пембролизумаба, медиана продолжительности жизни составила 13,4 мес. и 12,1 мес. в группе химиотерапии.

Частота побочных эффектов 3-4 степени составила 18% в группе пембролизумаба и 41% в группе химиотерапии. Побочные эффекты явились причиной смерти 2% больных и преждевременной отмены лечения у 9% больных в каждой группе. Наиболее частым побочным эффектом любой степени был гипотиреоз (11%) в группе пембролизумаба и анемия (37%) в группе химиотерапии. Среди осложнений 3-4 степени, зарегистрированных у 20 больных и более, были пневмонит в группе пембролизумаба и анемия, нейтропения и тромбоцитопения в группе химиотерапии. Иммуноопосредованные побочные эффекты любой степени и 3-4 степени зарегистрированы у 28% и 8% больных соответственно. Среди иммуноопосредованных побочных эффектов 3-4 степени, наблюдавшихся у 5 больных и более, были пневмониты, кожная сыпь и гепатиты. Один больной погиб от пневмонита на фоне лечения пембролизумабом.

Формально исследование KEYNOTE-042 позитивно и свидетельствует, что больным НМРЛ с экспрессией PD-L1 1% и более назначение пембролизумаба приводит к достоверному увеличению продолжительности жизни при меньшей токсичности по сравнению с химиотерапией. С другой стороны, данное исследование еще раз подтверждает зависимость противоопухолевого эффекта ингибиторов контрольных точек иммунного ответа вообще и пембролизумаба в частности от выраженности экспрессии PD-L1. При подгрупповом анализе выигрыш от назначения пембролизумаба был очевиден в подгруппе больных с высокой экспрессией PD-L1, в то время как у больных с низкой экспрессией (1-49%) продолжительность жизни была примерно одинаковой. Это контрастирует с результатами двух других исследований по сравнению химиотерапии и комбинации химиотерапии и пембролизумаба: KEYNOTE-189 у больных аденокарциномой и KEYNOTE-407 у больных плоскоклеточным раком независимо от уровня экспрессии PD-L1. Комбинация пембролизумаба и химиотерапии продемонстрировала лучшие отдаленные результаты по сравнению с химиотерапией только, достоверно уменьшив относительный риск прогрессирования и смерти независимо от уровня экспрессии PD-L1. Поэтому при планировании системной терапии первой следует рекомендовать монотерапию пембролизумабом у больных с высокой экспрессией, резервируя использование комбинации с химиотерапией для больных НМРЛ с низкой экспрессией (менее 50%) или ее отсутствием.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, пембролизумаб.

Литература:

  1. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2016; 375 (19): 1823-1833.
  2. Mok TSK, Wu Y-L, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomized, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet, published online April 4, 2019.
  3. Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. KEYNOTE-189: randomized double-blind, phase 3 study of pembrolizumab or placebo plus pemetrexed and platinum as first-line therapy for metastatic NSCLC. AACR 2018.
  4. Socinsky MA, Jotte RM, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC. N. Engl. J. Med 2018, published online June 4.
  5. Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy for squamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 379: 2040-2051.