Новости онкологии

28.05.2019

Исследование KEYNOTE-042: монотерапия пембролизумабом недостаточно эффективна у больных немелкоклеточным раком легкого с низкой экспрессией PD-L1

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва


Основой системной терапии первой линии метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) является пембролизумаб. В исследовании KEYNOTE-024 проводили сравнение между ингибитором PD-1 пембролизумабом и химиотерапией в качестве первой линии у больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 более 50%. Столь высокая экспрессия PD-L1 диагностируется у 25-30% больных НМРЛ независимо от гистологии опухоли. Назначение пембролизумаба в первой линии достоверно снизило относительный риск прогрессирования на 50% и риск смерти на 37% по сравнению с химиотерапией [1]. Медиана продолжительности жизни в группе пембролизумаба достигла 30,0 мес. по сравнению с 14,2 мес. в группе химиотерапии при одновременной лучшей переносимости лечения [2]. В связи с этим пембролизумаб был рекомендован в качестве предпочтительной первой линии системной терапии у больных как аденокарциномой, так и плоскоклеточным раком с высокой экспрессией PD-L1.

Столь выдающиеся результаты послужили стимулом для попытки расширения показания для лечения пембролизумабом за счет включения больных с низкой (1-49%) экспрессией PD-L1 в опухоли. В рандомизированном исследовании KEYNOTE-042 проведено сравнение эффективности химиотерапии и пембролизумаба у больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 на мембране 1% и более опухолевых клеток. В исследование включались больные с метастатическим НМРЛ без активирующих мутаций. Больные были рандомизированы в группу пембролизумаба в дозе 200 мг в/в каждые 3 недели до признаков прогрессирования или максимально 35 введений или в группу химиотерапии с включением карбоплатина AUC×5-6 и паклитаксела в дозе 200 мг/м2 или пеметрекседа в дозе 500 мг/м2 в/в каждые 3 недели 4 курса с последующей поддержкой пеметрекседом. Основным критерием эффективности была общая выживаемость больных с экспрессией PD-L1 ≥50%, вторичными критериями была общая выживаемость больных с экспрессией PD-L1 ≥1%, выживаемость без прогрессирования у больных с экспрессией PD-L1 ≥1% и ≥50%.

За период 2014-2017 гг. в исследование было рандомизировано 1274 больных. Всего у 599 (47%) больных определялась экспрессия PD-L1 50% и более. При медиане наблюдения 13 мес. медиана продолжительности жизни была 16,7 мес. в группе пембролизумаба и 12,1 мес. в группе химиотерапии, что соответствует достоверному снижению относительного риска смерти на 19% (HR=0,81; p=0,0018). Медиана времени до прогрессирования составила 5,4 мес. и 6,5 мес. соответственно, разница статистически недостоверна. Медиана продолжительности жизни у больных с экспрессией PD-L1 ≥50% составила 20,0 мес. и 12,2 мес. соответственно, достоверное снижение относительного риска смерти на 31% (HR=0,69; p=0,0003). В этой же группе медиана времени до прогрессирования составила 7,1 мес. в группе пембролизумаба и 6,4 мес. в группе химиотерапии, разница статистически недостоверна. У больных с экспрессией PD-L1 1-49% не получено данных о преимуществе пембролизумаба, медиана продолжительности жизни составила 13,4 мес. и 12,1 мес. в группе химиотерапии.

Частота побочных эффектов 3-4 степени составила 18% в группе пембролизумаба и 41% в группе химиотерапии. Побочные эффекты явились причиной смерти 2% больных и преждевременной отмены лечения у 9% больных в каждой группе. Наиболее частым побочным эффектом любой степени был гипотиреоз (11%) в группе пембролизумаба и анемия (37%) в группе химиотерапии. Среди осложнений 3-4 степени, зарегистрированных у 20 больных и более, были пневмонит в группе пембролизумаба и анемия, нейтропения и тромбоцитопения в группе химиотерапии. Иммуноопосредованные побочные эффекты любой степени и 3-4 степени зарегистрированы у 28% и 8% больных соответственно. Среди иммуноопосредованных побочных эффектов 3-4 степени, наблюдавшихся у 5 больных и более, были пневмониты, кожная сыпь и гепатиты. Один больной погиб от пневмонита на фоне лечения пембролизумабом.

Формально исследование KEYNOTE-042 позитивно и свидетельствует, что больным НМРЛ с экспрессией PD-L1 1% и более назначение пембролизумаба приводит к достоверному увеличению продолжительности жизни при меньшей токсичности по сравнению с химиотерапией. С другой стороны, данное исследование еще раз подтверждает зависимость противоопухолевого эффекта ингибиторов контрольных точек иммунного ответа вообще и пембролизумаба в частности от выраженности экспрессии PD-L1. При подгрупповом анализе выигрыш от назначения пембролизумаба был очевиден в подгруппе больных с высокой экспрессией PD-L1, в то время как у больных с низкой экспрессией (1-49%) продолжительность жизни была примерно одинаковой. Это контрастирует с результатами двух других исследований по сравнению химиотерапии и комбинации химиотерапии и пембролизумаба: KEYNOTE-189 у больных аденокарциномой и KEYNOTE-407 у больных плоскоклеточным раком независимо от уровня экспрессии PD-L1. Комбинация пембролизумаба и химиотерапии продемонстрировала лучшие отдаленные результаты по сравнению с химиотерапией только, достоверно уменьшив относительный риск прогрессирования и смерти независимо от уровня экспрессии PD-L1. Поэтому при планировании системной терапии первой следует рекомендовать монотерапию пембролизумабом у больных с высокой экспрессией, резервируя использование комбинации с химиотерапией для больных НМРЛ с низкой экспрессией (менее 50%) или ее отсутствием.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, пембролизумаб.

Литература:

  1. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2016; 375 (19): 1823-1833.
  2. Mok TSK, Wu Y-L, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomized, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet, published online April 4, 2019.
  3. Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. KEYNOTE-189: randomized double-blind, phase 3 study of pembrolizumab or placebo plus pemetrexed and platinum as first-line therapy for metastatic NSCLC. AACR 2018.
  4. Socinsky MA, Jotte RM, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC. N. Engl. J. Med 2018, published online June 4.
  5. Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy for squamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 379: 2040-2051.