13.05.2019
Очередной конгресс ESTRO состоялся в Милане в последние дни апреля 2019 года, и несмотря на неоднозначность впечатлений от научной программы, подобные мероприятия – это всегда радость от возможности встретить старых и новых друзей, послушать известных онкологов, освежить собственные представления о лечении наиболее распространtнных и редких опухолей.
Программа конгресса 2019 года была во многом ориентирована на вопросы медицинской физики, планирования, контроля качества, технологического обеспечения и автоматизации в лучевой терапии, а также на радиобиологию и поиск предикторов чувствительности и токсичности лечения, нежели на чисто клинические проблемы. Не могу сказать, что ощутила восторг от всего услышанного, но некоторыми данными по вопросам, обсужденным на конгрессе, хотелось бы поделиться.
Опухоли органов грудной клетки
Мезотелиома плевры – агрессивная злокачественная опухоль, считающаяся редкой, хотя есть данные о том, что ближайшие годы принесут нам всплеск заболеваемости мезотелиомой, как это, в частности, уже произошло в США; при этом назвать существующие принципы терапии оптимальными пока сложно. Операция и химиотерапия считаются основными методами лечения, а вот роль и место облучения до сих пор однозначно не определены. Ситуация становится более сложной, если удалить опухоль полностью не представляется возможным; такие больные получают лучевую терапию преимущественно с сугубо паллиативной целью для контроля за симптомами. Однако последние технические достижения в радиотерапии позволяют надеяться на более широкое применение метода, в том числе и для улучшения выживаемости. Проспективное мультицентровое исследование итальянских авторов, представленное в сессии «Late-breaking abstracts» [1], включало 108 больных злокачественной мезотелиомой плевры, которым в результате операции опухоль была удалена лишь частично, и впоследствии они получали химиотерапию. Пациенты были рандомизированы в 2 группы: в группу широкопольной лучевой терапии (им проводилось облучение всей половины грудной клетки со стороны поражения, с исключением интактного легкого, в дозе 50 Гр за 25 фракций плюс буст на зоны остаточной опухоли до 60 Гр) и группу паллиативного облучения (только на зону рубца и остаточной опухоли в дозе 20-30 Гр за 5-10 фракций). По истечении 2-летнего периода процент выживших больных в первой группе был двукратно выше по сравнению со второй (58% против 28%, p=0,003); факторами наилучшего прогноза оказались выполнение радикального облучения половины грудной клетки (HR=0,46) и эпителиоидная природа опухоли (HR=0,33). Без сомнения, облучение больших объемов было чревато более частыми (у 20% больных) осложнениями, включая 1 фатальный пневмонит, но, тем не менее, токсичность была расценена как приемлемая. Авторы предложили подобный вариант адъювантной терапии как новый стандарт лечения больных мезотелиомой плевры.
Профилактическое облучение головного мозга с исключением гиппокампа в настоящее время активно продвигается в практику в лечении больных раком легкого, хотя немалое количество вопросов остается в отношении целесообразности применения этой гораздо более сложной и затратной методики по сравнению с традиционной. С одной стороны, избегание облучения зоны головного мозга, отвечающей за мнестические функции, очень важно для поддержания качества жизни пациентов. С другой стороны – дает ли такое лечение, требующее применения продвинутых технологий облучения (IMRT, VMAT, ThomoTherapy), реальные преимущества? Не повысит ли недооблучение пусть даже ограниченного участка мозга риск прогрессирования и, следовательно, риск смерти от внутримозгового метастазирования? Несколько исследований III фазы проводятся по данной проблеме в настоящее время, результаты одного из них были представлены на ESTRO 38 также в качестве «late-breaking abstract» [2]. Голландские авторы рандомизировали 168 больных распространенным мелкоклеточным раком легкого в группы стандартного профилактического облучения головного мозга (PCI) или облучения с исключением гиппокампа (HA-PCI) в дозе 25 Гр за 10 фракций. Оценка нейрокогнитивных функций проводилась с помощью специальных тестов до начала облучения, а также спустя 4, 8, 12, 18 и 24 месяца. Ухудшение результатов тестов на 5 и более (из 36) пунктов расценивалось как явное снижение функций. При этом авторы обратили внимание и на возможное увеличение частоты и локализации метастазов после ограниченного облучения. Оказалось, что в ближайшие сроки (4 месяца) снижение когнитивных функций отмечалось в обеих группах у одинакового числа больных (PCI – 28% и HA-PCI – 29%), но в дальнейшем ситуация выглядела более предпочтительной для ограниченного варианта лучевой терапии (спустя 8 месяцев – 34% после PCI и 26% после HA-PCI), хотя различия были статистически недостоверны. Общая выживаемость за 18 месяцев в группах составила 54% и 53% после PCI и HA-PCI соответственно, и ни у одного больного не было зарегистрировано возникновение метастазов в необлученной зоне гиппокампа. Можно сделать вывод, что методика избегания облучения гиппокампа имеет право на безопасное применение, но явных преимуществ это не дает. Дождемся результатов параллельно идущих исследований.
Рак прямой кишки
Очень интересное мультицентровое рандомизированное исследование II фазы CAO/ARO/AIO-12 от немецких авторов [3] касалось приобретающей все большую популярность «тотальной неоадъювантной терапии» (TNT) рака прямой кишки, когда и химиотерапия, и одновременная химиолучевая терапия полностью переносятся на предоперационный этап. Стратегия TNT имеет вариации, например, применение коротких курсов облучения с последующей интенсивной химиотерапией, или стандартное химиолучевое лечение с дальнейшим оперативным лечением (см. далее), или, как в данном исследовании, различная последовательность химиотерапии и химиолучевой терапии на предоперационном этапе. Триста шесть больных раком прямой кишки II-III стадии были рандомизированы либо в группу А (индукционная ХТ с последующим химиолучевым лечением), либо в группу В (наоборот, ХЛТ с консолидирующей ХТ); в дальнейшем пациенты шли на оперативное лечение через 123 дня после начала TNT, только, следовательно, в разные сроки после окончания облучения: в среднем через 45 дней для группы А и 90 дней для группы В. Схема химиолучевой терапии была следующей: 50,4 Гр за 28 фракций на фоне инфузии 5-фторурацила 250 мг/м2 в 1-14 и 22-35 дни плюс оксалиплатин 50 мг/м2 1, 8, 22 и 29 дни. Индукционная и консолидирующая ХТ проводились по схеме FOLFOX, трижды. Уже первые результаты, касающиеся токсичности, показали преимущество комбинации В: практически все пациенты смогли закончить полностью химиолучевое лечение и получить полнодозные режимы ХТ, тогда как в группе индукционной ХТ их процент был достоверно ниже, да и токсичность III-IV степени оказалась чаще встречаемой (37% против 27%). При этом более длительный интервал от окончания облучения до операции (на фоне проводимой химиотерапии) значительно повысил частоту полных патоморфологических регрессов (25% против 17%) без увеличения послеоперационных осложнений. Таким образом, только схема ХЛТ – консолидирующая ХТ – операция полностью удовлетворила предварительную статистическую гипотезу авторов в отношении увеличения частоты pCR; исследование будет продолжено в виде III фазы CAO/ARO/AIO-18 с целью сравнения данной схемы со стандартным химиолучевым лечением.
Упомянутый вариант TNT – короткий курс облучения с последующей интенсивной ХТ – был с энтузиазмом принят на вооружение после представления 3-летних результатов рандомизированного проспективного исследования польских авторов (K. Bujko et al [4]) в 2016 году, в котором было продемонстрировано явное достоверное преимущество в 3-летней общей выживаемости (71,6% против 63,0%, p=0,046) в пользу режима 5×5 Гр с последующими 6 курсами CAPOX или 9 курсами FOLFOX4 по сравнению с традиционным химиолучевым лечением и адъювантной химиотерапией. На 38 конгрессе ESTRO профессор Bujko представил уже 8-летние данные [5], которые многих слушателей вернули на прежние позиции, поскольку более длительный период наблюдения практически нивелировал разницу в результатах как в отношении общей выживаемости (48,8% против 48,6%, p=0,35), так и безрецидивной выживаемости (42,6% против 41,0%, p=0,64) и риска локальных рецидивов и отдаленных метастазов. Частота поздних осложнений также оказалась одинаковой в обеих группах (21,5% в группе короткого курса облучения с ХТ против 21,2% в группе химиолучевой терапии). Авторы признают абсолютную адекватность этих двух подходов в лечении больных местнораспространенным cT4 или фиксированным cT3 раком прямой кишки, тем не менее, делая акцент на преимуществе интенсивной стратегии TNT в ближайшие 3-5-летние сроки после проведенного лечения.
За результатами французского исследования GRECCAR2 пристально следят те специалисты, которые склоняются к проведению органосохраняющего лечения больным с низкорасположенными опухолями прямой кишки. В случае хорошего ответа на неоадъювантную терапию локальная эксцизия остаточной опухоли с последующим активным наблюдением может стать достойной альтернативой экстирпации прямой кишки с теми негативными последствиями, которые она оказывает на качество жизни пациентов. Набор в проспективное рандомизированное исследование GRECCAR2 был завершен еще в 2012 году; 186 больных с низкорасположенными опухолями cT2/3 прямой кишки в случае хорошего ответа на проведенную химиолучевую терапию (остаточная опухоль не более 2 см) были рандомизированы в группу локальной эксцизии опухоли (LE) или тотальной мезоректумэктомии (TME). В случае обнаружения ypT2/3 в группе LE больные также шли на радикальную операцию (выяснилось, что подобный двухэтапный подход наименее предпочтителен по причине в три раза более частого развития осложнений и побочных эффектов), хотя проведение малого вмешательства допускалось и в группе ТМЕ по желанию больного и при отсутствии явных противопоказаний для этого. В итоге показатели 5-летней общей выживаемости оказались практически идентичны для 2 групп: 83,9% для LE против 82,5% для ТМЕ, без достоверной разницы, как и процент локальных рецидивов (7% в обеих группах) и отдаленных метастазов (18% и 19%). По представленным данным, органосохраняющее комплексное лечение при низкорасположенном раке прямой кишки при хорошем ответе на неоадъювантную терапию является приемлемой и безопасной опцией, вполне достаточной даже у больных с ypT2. Необходима более четкая оценка эффективности с применением МРТ, возможно, в комбинации с эндоскопическим ультразвуковым исследованием [6].
Опухоли головы и шеи
Жевать или не жевать? Этим вопросом задались датские авторы, чтобы понять, влияет ли частота употребления жевательной резинки на уменьшение явлений ксеростомии после проведенного лучевого или химиолучевого лечения [7]. Пациенты с клинически явной ксеростомией в исследуемой группе жевали резинку без сахара и ароматизаторов 5 раз в сутки до и после еды; интенсивность слюноотделения и вязкость слюны оценивались лабораторными методами. Оказалось – надо жевать, ибо проявления сухости у активно жующих достоверно уменьшились по сравнению с теми, кто устранял сухость в полости рта лишь приемом жидкости и полосканием. Вероятнее всего, это связано с сокращением жевательных мышц и механическим прокачиванием слюны по склерозированным и суженным после облучения слюнным протокам, ибо прекращение употребления жвачки возвращало проявления ксеростомии практически к прежнему уровню. Интересно было бы узнать, предотвращаются ли подобные проблемы, если активно жевать во время курса лучевой терапии; эти данные представлены не были – хотя многие радиотерапевты дают такие рекомендации своим пациентам.
Протонная терапия
В связи с открытием в России (свершившимся в Санкт-Петербурге и медленно надвигающимся в ФМБА в г. Димитровград Ульяновской области) центров протонной терапии вопрос о преимуществах этого метода лучевой терапии и об основных показаниях к его применению становится все более актуальным. Тема, правда, не нова, причем настолько, что еще, помнится, на конгрессе ESTRO 2008 года одна из сессий носила название «Через 10 лет вся лучевая терапия будет протонной – так ли это?». Минуло более 10 лет – но число протонных центров в мире остается практически прежним, их создание, да и сам метод настолько дорогостоящие, что при огромных затратах при их запуске и эксплуатации они окупают себя лишь в малом проценте случаев (курс протонной терапии в 5-10 раз дороже стандартного курса с применением фотонного облучения). По своей относительной биологической эффективности в отношении воздействия на опухолевые клетки протонный пучок мало отличается от фотонов, но его основное преимущество, заключающееся в максимально аккуратной «доставке» дозы излучения, без существенного воздействия на окружающие ткани, в ряде ситуаций выглядит наиболее предпочтительным. Протонная терапия сохраняет актуальность, где-то уже творя реальные чудеса по данным клинических исследований, а где-то пока лишь создавая ажиотаж типа «уникальный метод лечения рака на любой стадии». Один из обзорных докладов по протонной терапии на ESTRO от французских авторов (Balosso J. еt al) был ценен тем, что обозначил основные принципы отбора больных для протонной терапии, о которых должны знать радиационные онкологи. Наиболее предпочтительные ситуации для данного вида лечения следующие:
Определять показания к этому лечению должен квалифицированный радиотерапевт, имеющий достаточно глубокие познания в тонкостях метода. Необходимо иметь в виду и немалое число неопределенностей протонной терапии, например, отсутствие возможностей точно определить поглощенную дозу излучения в органе, плохо изученную проблему более высокой относительной биологической эффективности конечного участка пучка протонов за пределами GTV и др. Только клинические контролируемые исследования III фазы способны показать в сравнении преимущества и недостатки метода, но они, к сожалению, слишком дороги и потому малочисленны, да и оценка данных затруднена по причине возможной долговременности развития поздних побочных эффектов.
Персонализированная лучевая терапия
Определение риска развития лучевых осложнений еще до начала облучения, по определенным биологическим маркерам – одно из направлений в персонализированной радиотерапии. Однако точных путей идентификации пациентов, которые рискуют пострадать от осложнений больше, чем другие (их около 5%), пока нет. Масштабный проект REQUITE, организованный Радиогеномным консорциумом в 2014 году, был призван определить наиболее надежные биомаркеры-предикторы лучевых осложнений, для чего в исследование были набраны почти 4,5 тысячи больных злокачественными опухолями, в плане лечения которых практически всегда стоит лучевая терапия: рак молочной железы (2069 пациенток), рак легкого (561) и рак простаты (1808). Набор завершен в 2018 году, и на данный момент – это самое крупное мультицентровое (8 стран, 26 центров) исследование по данной проблеме, первые результаты которого были обнародованы на конгрессе ESTRO 38. До начала лучевой терапии каждый пациент заполнил специальный опросник и у каждого взяты образцы крови для генетического анализа и определения SNPs – однонуклеотидных полиморфизмов. Кроме того, проводилось тестирование и на другие биомаркеры, которые считаются предикторами повышенной радиочувствительности тканей, в частности, RILA (radiation-induced lymphocyte apoptosis), заключающееся в измерении процента лимфоцитов, разрушенных ионизирующим излучением. Считается, что низкий процент RILA связан с более высоким риском выраженных лучевых осложнений, но никто не знает, почему. Возможно, состояние иммунной системы на момент начала облучения имеет немалое значение.
Первые находки проекта REQUITE:
Работа, по сути, только начата, и, будем надеяться, новые интересные сведения и конкретные рекомендации ждут нас в будущем.
Есть ряд интересных данных конгресса, оставшихся «за кадром», в основном, обзорного, теоретического характера, которые сложно обозначить в одном сообщении, но возможность поделиться этими постоянно обновляемыми данными, уверена, еще представится.
Литература:
