Новости онкологии

13.05.2019

Продолжительность адъювантной химиотерапии при III стадии рака ободочной кишки

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Больным раком ободочной кишки III стадии рекомендовано проведение адъювантной химиотерапии оксалиплатин-содержащими комбинациями в течение 6 месяцев. Включение оксалиплатина в схему адъювантной терапии достоверно улучшило отдаленные результаты лечения по сравнению с ранее стандартной терапией фторпиримидинами. Основной токсичностью оксалиплатина является сенсорная нейропатия, которая серьезно и надолго ухудшает качество жизни пациентов. Эта токсичность носит кумулятивный характер и зависит от суммарной дозы оксалиплатина. Учитывая кумулятивный характер нейротоксичности, представляются оправданными попытки уменьшить суммарную дозу оксалиплатина за счет уменьшения числа курсов адъювантной химиотерапии с 8 до 4.

Для решения этой задачи был создан консорциум IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant Therapy), который организовал проведение 6 рандомизированных исследований в 12 странах [1]. В каждом из этих исследований изучалось возможность сокращения числа курсов и продолжительности оксалиплатин-содержащих комбинаций FOLFOX (оксалиплатин, лейковорин, 5-фторурацил струйно и инфузионно каждые 2 недели 12 курсов) или CAPOX (оксалиплатин и капецитабин каждые 3 недели 8 курсов) с 6 месяцев до 3 месяцев адъювантно. В исследования включались больные раком ободочной кишки III стадии после хирургического лечения. Основным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость.

За период 2007-2013 гг. в 6 одновременно проводимых исследования были включены 12834 больных раком ободочной кишки III стадии. Хотя в основном больные в проводимых исследованиях были схожи по своим характеристикам, следует отметить некоторую вариацию ряда важных клинических факторов в проводимых исследованиях. Так, частота опухолей T4 варьировала от 12% до 30%, а N2 (более 4 пораженных метастазами лимфоузлов) – от 25% до 33%. Примерно 40% больных получали в качестве адъювантной терапии комбинацию CAPOX (8 и 4 курса) и 60% – комбинацию FOLFOX (12 и 6 курсов). Медиана времени наблюдения в различных исследованиях варьировала от 35 до 62 месяцев.

Ожидаемо 87% и 68% больных, получавших 3- и 6-месячную химиотерапию соответственно, закончили запланированное лечение в полном объеме. При медиане наблюдения 42 месяца 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 74,6% и 75,5% в группе трехмесячной и шестимесячной химиотерапии соответственно. Несмотря на разницу в 0,9% 3-летней безрецидивной выживаемости, не была подтверждена гипотеза о равной эффективности различной по продолжительности адъювантной химиотерапии (HR=1,07; p=0,11), но была подтверждена большая эффективность 6-месячной химиотерапии (р=0,045). Частота и выраженность побочных эффектов, в том числе обусловленной оксалиплатином нейротоксичности, была достоверно ниже в группе 3-месячной химиотерапии.

Таблица 1. Безрецидивная выживаемость в разных подгруппах
в зависимости от продолжительности терапии.

Группа 3-летняя безрецидивная выживаемость
Лечение 3 мес. Лечение 6 мес. HR
FOLFOX
CAPOX
73,6%
75,9%
76,0%
74,8%
HR=1,16*
HR=0,95
N1
N2
79,7%
61,6%
80,8%
61,8%
HR=1,07
HR=1,07
T1-3
T4
79,0%
58,1%
79,3%
61,4%
HR=1,04
HR=1,16*
Низкий риск
Высокий риск
83,1%
67,2%
83,3%
64,4%
HR=1,01
HR=1,12*

* Разница статистически достоверна.

В таблице 1 приведены показатели 3-летней безрецидивной выживаемости для различных подгрупп больных в зависимости от режима, распространенности опухоли, группы риска и продолжительности адъювантной химиотерапии. Преимущество 6-месячной химиотерапии достигло статистической достоверности у больных, получавших FOLFOX, с опухолью Т4 и высоким риском (T4 и N2). Не отмечено статистической разницы в эффективности проводимой адъювантной терапии различной продолжительности у больных, получавших CAPOX, c опухолью Т1-3 и N1, низким риском (T1-3 N1).

Также был проведен анализ показателей безрецидивной выживаемости в зависимости от режима адъювантной терапии, ее продолжительности и группы риска (таблица 2). Очевидно, что у больных с низким риском можно ограничиться 3-месячным назначением комбинации CAPOX. У больных высоким риском назначение комбинации FOLFOX в течение 6 месяцев достоверно улучшает показатели 3-летней безрецидивной выживаемости. Объединение двух комбинаций демонстрирует, что у больных низким риском можно ограничиться 3-месячным проведением адъювантной терапии, в то время как при высоком риске следует отдать предпочтение 6-месячному лечению.

Таблица 2. Безрецидивная выживаемость в зависимости от комбинации,
продолжительности адъювантной терапии и группы риска.

Комбинация
Группа риска
3-летняя безрецидивная выживаемость
Лечение 3 мес. Лечение 6 мес. HR
CAPOX
Низкий риск
Высокий риск
 
85,0%
64,1%
 
83,1%
64,0
 
HR=0,85
HR=1,02
FOLFOX
Низкий риск
Высокий риск
 
81,9%
62,7%
 
83,3%
64,4%
 
HR=1,10
HR=1,20*
CAPOX/FOLFOX
Низкий риск
Высокий риск
 
83,1%
62,7%
 
83,3%
64,4%
 
HR=1,01
HR=1,12

* Разница статистически достоверна.

Результаты исследования IDEA были рассмотрены экспертами ASCO для разработки рекомендаций Общества по продолжительности адъювантной терапии больных раком ободочной кишки [2]. С учетом высокой частоты серьезной нейротоксичности при использовании 6-меячной адъювантной оксалиплатин-содержащей химиотерапии уменьшение числа курсов и продолжительности лечения без потери эффективности представляется крайне актуальной задачей. Тщательно спланированное и проведенное исследование IDEA не сумело доказать нехудшую (non-inferiority) безрецидивную выживаемость 3- и 6-месячной адъювантной химиотерапии. Однако, основываясь на подгрупповом анализе, сокращение числа курсов и продолжительности терапии можно рекомендовать больным с низким риском (T1-3 N1), в то время как для больных с высоким риском (Т4 или N2) стандартом должна быть 6-месячная адъювантная химиотерапия. Сокращение продолжительности адъювантной химиотерапии достоверно снижает относительный риск развития серьезных (3-4 степени) нежелательных явлений на 34%, а риск нейротоксичности на 82%. Без сомнения, эти рекомендации должны быть скорейшим образом интегрированы в нашу клиническую практику.

Ключевые слова: рак ободочной кишки, адъювантная химиотерапия, оксалиплатин.

Литература:

  1. Grothey A, Sobrero AF, Shields AF, et al. Duration of Adjuvant Chemotherapy for stage III colon cancer. N Engl J Med. 2018, 378: 1177-88.
  2. Lieu C, Kennedy EB, Bergsland E, et al. Duration of oxaliplatin-containing adjuvant therapy for stage III colon cancer: ASCO clinical practice guideline. J Clin Oncol. Published online April 15, 2019.