Новости онкологии

25.04.2019

Румянцев Алексей Александрович Роль внутрибрюшинной химиотерапии в первой линии лечения рака яичников: финальные результаты исследования III фазы GOG-252

Румянцев Алексей Александрович
Врач-онколог отделения клинической фармакологии и химиотерапии
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
Москва

Стандарты современного лечения рака яичников (РЯ) предполагают возможность проведения различных вариантов первой линии терапии: стандартной трехнедельной химиотерапии паклитакселом/карбоплатином, дозоинтенсивной химиотерапии с использованием еженедельных введений паклитаксела и/или карбоплатина, а также внутрибрюшинной химиотерапии, при которой часть противоопухолевых препаратов вводится непосредственно в брюшную полость. Такой подход обладает рядом теоретических преимуществ: создание высоких концентраций цитостатиков в брюшной полости может способствовать эрадикации опухолевых клеток и преодолению развития лекарственной резистентности [1].

В исследовании III фазы GOG-172 (n=415) изучалось использование внутрибрюшинной химиотерапии по схеме паклитаксел 135 мг/м2 день 1 в/в капельно + цисплатин 100 мг/м2 день 2 внутрибрюшинно капельно + паклитаксел 60 мг/м2 день 8 внутрибрюшинно капельно, курсы терапии каждые 21 день. Применение этого режима лечения позволило значительно увеличить общую выживаемость (ОВ) пациенток по сравнению с внутривенной химиотерапией (65,6 мес. по сравнению с 49,7 мес.; p=0,03). Тем не менее, только 42% пациенток завершили весь объем внутрибрюшинной химиотерапии по причине избыточной токсичности лечения. Вследствие этого в последующем доза цисплатина была уменьшена до 75 мг/м2, и именно такой режим вошел в рутинную практику. Какова эффективность модифицированного режима лечения [2]?

19 апреля 2019 года в Journal of Clinical Oncology были опубликованы результаты крупного рандомизированного исследования III фазы GOG-252, посвященного прямому сравнению эффективности различных режимов внутрибрюшинной химиотерапии и дозоинтенсивной химиотерапии в первой линии терапии диссеминированного РЯ. Пациентки включались с общим статусом по шкале ECOG ≤2 баллов, которым была выполнена первичная циторедукция. Первоначальный дизайн исследования предполагал включение больных с II-III стадиями заболевания после оптимальной или полной циторедукции, однако в дальнейшем критерии включения были расширены и был разрешен набор пациенток с IV стадией РЯ, а также пациенток после неоптимальной циторедукции [3].

Всем пациенткам проводилась антиангиогенная терапия бевацизумабом в дозе 15 мг/кг 1 раз в неделю в течение 22 курсов лечения. Рандомизация осуществлялась в соотношении 1:1 в следующие группы:

  • карбоплатин AUC6 в/в капельно день 1 + паклитаксел 80 мг/м2 в/в капельно день 1, 8, 15 – курсы каждые 21 день (группа дозоинтенсивной терапии);
  • карбоплатин AUC6 внутрибрюшинно капельно день 1 + паклитаксел 80 мг/м2 в/в капельно день 1, 8, 15 – курсы каждые 21 день;
  • паклитаксел 135 мг/м2 в/в капельно день 1 + цисплатин 75 мг/м2 внутрибрюшинно капельно день 2 + паклитаксел 60 мг/м2 внутрибрюшинно капельно день 8 – курсы каждые 21 день.

Всего проводилось до 6 курсов химиотерапии. В случае неудовлетворительной переносимости внутрибрюшинной терапии допускался переход пациенток в группу дозоинтенсивной терапии с внутривенным введением препаратов. Стратификация осуществлялась в соответствии со стадией заболевания и наличием резидуальной опухоли после хирургического лечения. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП), вторичные конечные точки включали общую выживаемость (ОВ), профиль безопасности терапии и качество жизни пациенток.

Всего в данное исследование было включено 1560 пациенток с РЯ II-IV стадий. Сформированные группы были сбалансированы по основным демографическим характеристикам. Медиана возраста больных составила 58 лет, у 83,7% пациенток была III стадия РЯ; у 57,7% пациенток была выполнена полная циторедукция, еще у 35,4% – оптимальная циторедукция. У большинства пациенток (72,2%) гистологическим подтипом опухоли была серозная аденокарцинома высокой степени злокачественности. Медиана наблюдения составила 84,8 мес.

По результатам исследования достоверных различий в эффективности терапии между группами выявлено не было. Ключевые результаты исследования суммированы в таблице 1.

Таблица 1. Результаты исследования GOG-252.

  ВБХТ – цисплатин Дозоинтенсивная ХТ ВБХТ – карбоплатин
Кол-во пациенток521521518
ВБП, медиана26,2 мес.24,9 мес.27,4 мес.
Hazard ratio0,97 (95% ДИ 0,85-1,13)0,92 (95% ДИ 0,80-1,07)
ОВ, медиана72,9 мес.75,5 мес.78,9 мес.
Hazard ratio1,05 (95% ДИ 0,88-1,24)0,95 (95% ДИ 0,80-1,13)
Анализ ОВ в зависимости от стадии заболевания и размеров резидуальной опухоли
≥1 см – стадии III-IV43,6 мес.55,5 мес.50,5 мес.
<1 см – стадии II-III76,3 мес.80,0 мес.84,7 мес.
0 см – стадии II-IIIн/д (≈100 мес.) 98,8 мес.104,8 мес.

* ВБХТ – внутрибрюшинная химиотерапия; ВБП – выживаемость без прогрессирования; ОВ – общая выживаемость; н/д – не достигнута.

Все исследуемые методы лечения продемонстрировали равнозначную эффективность в первой линии терапии РЯ, значимого улучшения выживаемости больных на фоне проведения внутрибрюшинной химиотерапии выявлено не было.

При этом проведение внутрибрюшинной химиотерапии цисплатином сопровождалось повышением риска тяжелой негематологической токсичности, преимущественно – инфекционных осложнений, тошноты/рвоты, тромбозов и артериальной гипертензии (таблица 2). Частота перехода в группу внутривенной химиотерапии из групп внутрибрюшинной химиотерапии составила 16% в группе карбоплатина, 28% в группе цисплатина. Значительных различий в объеме проведенного лечения между подгруппами выявлено не было.

Таблица 2. Частота развития тяжелых (степени 3-4) нежелательных явлений.

  ВБХТ – цисплатин Дозоинтенсивная ХТ ВБХТ – карбоплатин
Анемия17,9%26,7%26,3%
Нейтропения64,3%72%68%
Тромбоцитопения6,1%17,6%15,1%
Тошнота/рвота11%5,1%4,7%
Инфекции17,8%11,6%17,3%
Тромбозы9,0%6,3%8,4%
Гипертензия20,5%12,0%14,3%
Нейропатия (G≥2)26,8%29,8%27,1%

Некоторые аспекты этого исследования заслуживают отдельного внимания:

  • В качестве контрольной группы была выбрана дозоинтенсивная химиотерапия, которая в соответствии с имевшимися на момент начала исследования данными могла иметь преимущество перед стандартным режимом применения паклитаксела и карбоплатина. Тем не менее, результаты исследований ICON8 и GOG-240, проведенных в европейской популяции пациентов, показали сопоставимую эффективность стандартной и дозоинтенсивной химиотерапии в первой линии лечения РЯ [4, 5]. Таким образом, дозоинтенсивную химиотерапию можно считать адекватным выбором для контрольной группы.
  • Все пациентки, принимавшие участие в этом исследовании, получали антиангиогенную терапию бевацизумабом. Данный факт едва ли мог оказать значимое влияние на результаты лечения пациенток в связи с низкой клинической эффективностью бевацизумаба в первоначальной терапии пациенток после полной/оптимальной циторедукции, что демонстрируют результаты исследований ICON7 и GOG-0218 [6, 7].
  • Доза цисплатина, применявшаяся в группе внутрибрюшинной химиотерапии, была ниже, чем в ранее проведенном исследовании GOG-172 (100 мг/м2 vs 75 мг/м2) [3]. Несмотря на улучшение переносимости внутрибрюшинной химиотерапии, это могло оказать существенное негативное влияние на эффективность лечения и нивелировать потенциальные преимущества метода.

С учетом данных ранее проведенных исследований внутрибрюшинная химиотерапия остается перспективным направлением развития лечения рака яичников, однако вследствие отсутствия улучшения ВБП и ОВ пациенток результаты исследования GOG-252 поднимают вопрос о необходимости пересмотра подходов к стандартам ее проведения.

Источники:

  1. Fujiwara K, Armstrong D, Morgan M, et al. Principles and practice of intraperitoneal сhemotherapy for ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2007, 17, 1-20. DOI: 10.1111/j.1525-1438.2007.00809.x.
  2. Walker JL, Brady MF, Wenzel L, et al. Randomized Trial of Intravenous VersusIntraperitoneal Chemotherapy Plus Bevacizumab in Advanced Ovarian Carcinoma: An NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group Study. Journal of Clinical Oncology, published online before print on April 19, 2019. DOI: 10.1200/JCO.18.01568.
  3. Armstrong D, Bundy B, Wenzel L, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer.N Engl J Med. 2006 Jan 5; 354(1): 34-43. DOI: 10.1056/NEJMoa052985.
  4. Clamp A, McNeish I, Dean A, et al. ICON8: A GCIG Phase III Randomised Trial Evaluating Weekly Dose-Dense Chemotherapy Integration In First-line Epithelial Ovarian/Fallopian Tube/Primary Peritoneal Carcinoma (Eoc) Treatment: Results Of Primary Progression Free Survival (Pfs) Analysis. Annals of Oncology. 2017. 28 (suppl_5): v605-v649. 10.1093/annonc/mdx440 (ESMO 2017 Annual Meeting).
  5. Chan JK, Brady MF, Penson RT, et al. Weekly vs. Every-3-Week Paclitaxel and Carboplatin for Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2016; 374: 738-748.
  6. Oza AM, Cook AD, Embleton A, et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol. 2015 Aug; 16(8): 928-36.
  7. Burger RA, Enserro D, Tewari KS, et al. Final overall survival (OS) analysis of an international randomized trial evaluating bevacizumab (BEV) in the primary treatment of advanced ovarian cancer: A NRG oncology/Gynecologic Oncology Group (GOG) study. J Clin Oncol. 2018. 36 (suppl; abstr 5517). Presented at ASCO Annual Meeting 2018.