23.04.2019
Согласно данным подгруппового анализа исследования 3 фазы CALGB/SWOG 80405, у больных метастатическим колоректальным раком (КРР) низкая мутационная нагрузка, мутации генов BRAF и RAS являются негативными факторами прогноза. Кроме того, больные с микросателлитной нестабильностью (MSI-H) больше выигрывают от добавления бевацизумаба к первой линии терапии, чем цетуксимаба.
Целью оригинального исследования CALGB/SWOG 80405 было сравнение комбинаций химиотерапии первой линии с бевацизумабом, цетуксимабом, а также двойной блокады цетуксимабом и бевацизумабом у больных метастатическим КРР. Позднее, когда выяснили, что двойная блокада не работает у больных с мутациями генов KRAS, этот рукав закрыли. Основные результаты исследования были доложены только по двум группам больных. Целью данного подгруппового анализа были генетические маркеры общей выживаемости (ОВ).
Исследователи проанализировали 843 опухолевых образца больных метастатическим КРР из когорты оригинального исследования. Все пациенты получали химиотерапию с добавлением бевацизумаба или цетуксимаба в первой линии терапии. Генетические мутации определяли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Микросателлитную нестабильность определяли методом генотипирования микросателлитов. Мутационную нагрузку опухоли определяли с помощью секвенирования.
Медиана ОВ у больных с мутацией BRAF (12% популяции, 98% – V600E) составила 13,5 мес., у больных с диким типом этого гена – 30,6 мес. (отношение рисков 2,01; P<0,001). Медиана ОВ у больных с мутациями генов RAS составила 25,0 мес. против 32,1 мес. у больных с диким типом генов (ОР 1,52; P<0,001).Медиана ОВ у больных с диким типов всех трех генов NRAS/KRAS/BRAF составила 35,9 мес., в то время как медиана ОВ у больных с мутацией хотя бы одного из этих генов составила 22 мес. (P<0,001). Медиана ОВ у больных с высокой микросателлитной нестабильностью MSI-H значительно не отличалась от больных без микросателлитной нестабильности (0,87; P=0,491). Однако эти больные значительно чаще выигрывали от добавления бевацизумаба, чем цетуксимаба (ОР 0,13; P<0,001). У больных с высокой мутационной нагрузкой в опухоли ОВ была значительно выше, чем у тех, у кого выявили низкую мутационную нагрузку (ОР 0,73; Р=0,02).
«Наша работа – пример прецизионной онкологии, когда генетический анализ помогает выделить различные подтипы опухоли, которую еще раньше считали однородной», – говорит Federico Innocenti, профессор UNC Eshelman School of Pharmacy Division of Pharmacotherapy and Experimental Therapeutics и ведущий автор исследования.
Ключевых находок в этом исследованию, по мнению автора, две. Во-первых, это то, что больные с MSI-H – а это 7% популяции исследования – чаще выигрывают от добавления бевацизумаба, чем цетуксимаба. Во-вторых, больные с высокой мутационной нагрузкой в опухоли живут дольше, чем те, у кого мутационная нагрузка низкая. Это, по мнению Innocenti, позволяет выделять больных с лучшим прогнозом и, кроме того, позволяет предположить, что такие опухоли более чувствительны к иммунотерапии. В лаборатории Innocenti уже идут соответствующие исследования.
Источники:
