23.04.2019
Опухоли билиарного тракта (холангиокарцинома внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков и рак желчного пузыря) до недавнего времени относились к химиорезистентным опухолям. В последние годы при метастатическом раке желчных путей стало популярным использование комбинации GEMOX (гемцитабин и оксалиплатин). Эта популярность основана на результатах исследования II фазы, продемонстрировавшей хорошую переносимость и приемлемую активность: частота объективного эффекта составила 15% и медиана продолжительности жизни 9 мес.[1]. Этот режим был сравнен с плацебо и инфузиями 5-фторурацила/лейковорина в рамках небольшой III фазы у больных неоперабельным раком желчного пузыря. Противоопухолевая эффективность комбинации зарегистрирована у 30% больных, продолжительность жизни которых составила 8,5 месяца. Продолжительность жизни больных, получавших комбинацию, была достоверно лучше по сравнению с плацебо (2,5 мес.) и инфузиями 5-фторурацила (3,5 мес.) [2]. В большинстве существующих клинических рекомендаций режим GEMOX рассматривается как стандартная комбинация для первой линии химиотерапии нерезектабельного рака билиарного тракта.
В связи с поздней диагностикой рака билиарного тракта, сложной анатомической зоной для выполнения хирургических R0 резекций, высокой частотой микрометастазов показатель 5-летней выживаемости после оперативных вмешательств не превышает 20%. Это делает актуальным проведение адъювантной терапии после хирургического удаления первичной опухоли и региональных лимфоузлов. В исследовании PRODIGE 12 у больных раком желчных путей после выполнения хирургической резекции в качестве адъювантной химиотерапии рандомизировали в группу наблюдения или химиотерапии с назначением комбинации GEMOX (гемцитабин
В исследование было включено 196 больных средним возрастом 63 года, среди которых преобладали мужчины (60%). Частота рака желчного пузыря составила 19%, R1 резекций – 13%, N+ – 51%. Медиана проведенных курсов адъювантной химиотерапии составила 12. При медиане наблюдения 46,5 мес. прогрессирование заболевания или смерть зарегистрирована у 126 больных: у 59 в группе GEMOX и у 67 в группе наблюдения. Медиана времени до прогрессирования составила 30,4 мес. в группе GEMOX и 18,5 мес. в группе наблюдения, риск прогрессирования в группе GEMOX был уменьшен на 12%, и разница в результатах не достигла статистической достоверности (HR=0,88; p=0,45). Одногодичная и трехлетняя безрецидивная выживаемость в группе химиотерапии и наблюдения составила 66% против 64%, а также 47% против 43% соответственно. Большинство больных с прогрессированием заболевания получали химиотерапию фторпиримидинами в группе GEMOX, а в группе наблюдения – гемцитабин-содержащие комбинации.
На момент анализа исследования умерли 82 пациента (по 41 больному в каждой группе). Статистической разницы в показателях общей выживаемости не получено: медиана общей выживаемости составила 75,8 мес. для химиотерапии и 50,8 мес. для группы наблюдения (HR=1,08; р=0,74). Одногодичная и трехгодичная выживаемость для групп химиотерапии и наблюдения составила 86% vs 94% и 60% vs 65% соответственно. При этом медиана продолжительности жизни в случае возникновения прогрессирования заболевания была более короткой в группе химиотерапии по сравнению с наблюдением (8 и 15 мес. соответственно).
При проведении подгруппового анализа не отмечено выигрыша от назначения GEMOX ни в одной изученной подгруппе. Одновременно отмечено достоверное ухудшение безрецидивной и общей выживаемости при проведении адъювантной химиотерапии в группе больных раком желчного пузыря. При проведении многофакторного анализа R1 резекция, N+ или Nx и послеоперационная концентрация СА 19-9 более 37 ассоциировались с плохим прогнозом.
Проведение адъювантной химиотерапии комбинацией GEMOX сопровождалось нейтропенией (степень 3-4-17%), тромбоцитопений (7%), сенсорной нейропатией (18%), повышением активности печеночных ферментов (37%). Ни один больной не умер от токсичности проводимой химиотерапии. При оценке качества жизни не отмечено ее ухудшение в группе химиотерапии.
Авторы исследования заключили, что полученные данные свидетельствуют об отсутствии выигрыша от назначения адъювантной химиотерапии GEMOX у больных раком билиарного тракта после выполнения радикальной резекции, несмотря на хорошую переносимость и адекватный объем проведенной химиотерапии. Это не позволяет рекомендовать комбинацию GEMOX для проведения адъювантной химиотерапии, особенно у больных раком желчного пузыря.
Результаты исследования PROGIGE 12 входят в противоречие с результатами исследования BILCAP у больных опухолями билиарного тракта после перенесенной радикальной резекции. В исследовании BILCAP сравнили назначение в качестве адъювантной терапии капецитабина в дозе 1250 мг/м2 2 раза в день перорально 1-14 дни каждые 3 недели 8 курсов и проведение только наблюдения [4]. Адъювантная химиотерапия должна быть инициирована в течение 8-16 недель после выполнения R0 резекции. Основным критерием эффективности была общая выживаемость, вторичными критериями были безрецидивная выживаемость, токсичность и качество жизни.
В исследование, которое проводили 46 центров Великобритании, специализирующихся в лечении опухолей билиарного тракта, было включено 447 больных, которые были рандомизированы в группу химиотерапии (223 больных) и наблюдения (224 больных). Медиана возраста пациентов составила 63 года, 50% женщин, рак желчного пузыря диагностирован у 18%, метастазы в регионарные лимфоузлы – у 47%. Среднее время от выполнения операции до рандомизации составило 10 недель и было одинаковым в обеих группах.
При медиане наблюдения 60 месяцев умерло 114 (51%) пациентов в группе химиотерапии и 131 больной в группе наблюдения. Медиана продолжительности жизни составила 51,1 мес. в группе химиотерапии и 36,4 мес. в группе наблюдения, что соответствует достоверному снижению относительного риска смерти на 29% (HR=0,71; p=0,01). Медиана времени до прогрессирования составила 24,4 и 17,5 мес. соответственно, достоверное снижение риска прогрессирования на 25% (HR=0,75; p=0,033). При подгрупповом анализе назначение капецитабина увеличивало общую выживаемость во всех изученных подгруппах за исключением опухолей внепеченочных желчных протоков.
Из числа включенных в группу химиотерапии 122 (55%) больных получили все 8 запланированных курсов лечения капецитабином. У 99 (46%) больных проведена редукция дозы капецитабина и 69 (32%) пациентов прекратили лечение досрочно в связи с токсичностью. Частота нежелательных явлений 3-4 степени зарегистрирована у 95 (44%) больных, основными проявлениями токсичности были ладонно-подошвенный синдром, диарея и слабость. Вышеперечисленная токсичность не привела к клинически значимому ухудшению качества жизни в группе химиотерапии по сравнению с наблюдением.
Авторы сделали вывод, что проведение адъювантной терапии с использованием капецитабина сочетается с достоверным увеличением продолжительности жизни и не ухудшает качество жизни больных раком билиарного тракта после выполнения радикальной резекции.
Существует еще одно рандомизированное исследование, проведенное в Японии с включением 225 больных раком билиарного тракта после радикальной резекции [5]. Назначение им в качестве адъювантной терапии гемцитабина не привело к улучшению показателей безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с наблюдением.
Данные исследования были рассмотрены группой экспертов с целью выработки рекомендаций ASCO по проведению адъювантной химиотерапии у больных раком билиарного тракта [6]. Эксперты пришли к выводу, что не получено убедительных данных об эффективности терапии с включением гемцитабина. Рекомендовано у больных раком билиарного тракта в качестве адъювантной терапии использовать прием капецитабина в стандартных дозах в течение 6 месяцев.
Ключевые слова: рак билиарного тракта, рак желчных протоков, рак желчного пузыря, адъювантная химиотерапия.
Литература: