Новости онкологии

23.04.2019

Адъювантная химиотерапия у больных раком билиарного тракта после радикальных резекций

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва


Опухоли билиарного тракта (холангиокарцинома внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков и рак желчного пузыря) до недавнего времени относились к химиорезистентным опухолям. В последние годы при метастатическом раке желчных путей стало популярным использование комбинации GEMOX (гемцитабин и оксалиплатин). Эта популярность основана на результатах исследования II фазы, продемонстрировавшей хорошую переносимость и приемлемую активность: частота объективного эффекта составила 15% и медиана продолжительности жизни 9 мес.[1]. Этот режим был сравнен с плацебо и инфузиями 5-фторурацила/лейковорина в рамках небольшой III фазы у больных неоперабельным раком желчного пузыря. Противоопухолевая эффективность комбинации зарегистрирована у 30% больных, продолжительность жизни которых составила 8,5 месяца. Продолжительность жизни больных, получавших комбинацию, была достоверно лучше по сравнению с плацебо (2,5 мес.) и инфузиями 5-фторурацила (3,5 мес.) [2]. В большинстве существующих клинических рекомендаций режим GEMOX рассматривается как стандартная комбинация для первой линии химиотерапии нерезектабельного рака билиарного тракта.

В связи с поздней диагностикой рака билиарного тракта, сложной анатомической зоной для выполнения хирургических R0 резекций, высокой частотой микрометастазов показатель 5-летней выживаемости после оперативных вмешательств не превышает 20%. Это делает актуальным проведение адъювантной терапии после хирургического удаления первичной опухоли и региональных лимфоузлов. В исследовании PRODIGE 12 у больных раком желчных путей после выполнения хирургической резекции в качестве адъювантной химиотерапии рандомизировали в группу наблюдения или химиотерапии с назначением комбинации GEMOX (гемцитабин 1000 мг/м2 1 день и оксалиплатин 85 мг/м2 2 день каждые 2 недели 12 циклов) [3]. Разрешалось включение больных как с R0, так и R1 резекцией. Стратификация проводилась по локализации первичной опухоли (желчные пути vs желчный пузырь), характеру резекции (R0 vs R1) и метастазирования в региональные лимфоузлы (N0 vs N+). Основным критерием эффективности были время до прогрессирования, вторичными критериями – общая выживаемость, токсичность и качество жизни.

В исследование было включено 196 больных средним возрастом 63 года, среди которых преобладали мужчины (60%). Частота рака желчного пузыря составила 19%, R1 резекций – 13%, N+ – 51%. Медиана проведенных курсов адъювантной химиотерапии составила 12. При медиане наблюдения 46,5 мес. прогрессирование заболевания или смерть зарегистрирована у 126 больных: у 59 в группе GEMOX и у 67 в группе наблюдения. Медиана времени до прогрессирования составила 30,4 мес. в группе GEMOX и 18,5 мес. в группе наблюдения, риск прогрессирования в группе GEMOX был уменьшен на 12%, и разница в результатах не достигла статистической достоверности (HR=0,88; p=0,45). Одногодичная и трехлетняя безрецидивная выживаемость в группе химиотерапии и наблюдения составила 66% против 64%, а также 47% против 43% соответственно. Большинство больных с прогрессированием заболевания получали химиотерапию фторпиримидинами в группе GEMOX, а в группе наблюдения – гемцитабин-содержащие комбинации.

На момент анализа исследования умерли 82 пациента (по 41 больному в каждой группе). Статистической разницы в показателях общей выживаемости не получено: медиана общей выживаемости составила 75,8 мес. для химиотерапии и 50,8 мес. для группы наблюдения (HR=1,08; р=0,74). Одногодичная и трехгодичная выживаемость для групп химиотерапии и наблюдения составила 86% vs 94% и 60% vs 65% соответственно. При этом медиана продолжительности жизни в случае возникновения прогрессирования заболевания была более короткой в группе химиотерапии по сравнению с наблюдением (8 и 15 мес. соответственно).

При проведении подгруппового анализа не отмечено выигрыша от назначения GEMOX ни в одной изученной подгруппе. Одновременно отмечено достоверное ухудшение безрецидивной и общей выживаемости при проведении адъювантной химиотерапии в группе больных раком желчного пузыря. При проведении многофакторного анализа R1 резекция, N+ или Nx и послеоперационная концентрация СА 19-9 более 37 ассоциировались с плохим прогнозом.

Проведение адъювантной химиотерапии комбинацией GEMOX сопровождалось нейтропенией (степень 3-4-17%), тромбоцитопений (7%), сенсорной нейропатией (18%), повышением активности печеночных ферментов (37%). Ни один больной не умер от токсичности проводимой химиотерапии. При оценке качества жизни не отмечено ее ухудшение в группе химиотерапии.

Авторы исследования заключили, что полученные данные свидетельствуют об отсутствии выигрыша от назначения адъювантной химиотерапии GEMOX у больных раком билиарного тракта после выполнения радикальной резекции, несмотря на хорошую переносимость и адекватный объем проведенной химиотерапии. Это не позволяет рекомендовать комбинацию GEMOX для проведения адъювантной химиотерапии, особенно у больных раком желчного пузыря.

Результаты исследования PROGIGE 12 входят в противоречие с результатами исследования BILCAP у больных опухолями билиарного тракта после перенесенной радикальной резекции. В исследовании BILCAP сравнили назначение в качестве адъювантной терапии капецитабина в дозе 1250 мг/м2 2 раза в день перорально 1-14 дни каждые 3 недели 8 курсов и проведение только наблюдения [4]. Адъювантная химиотерапия должна быть инициирована в течение 8-16 недель после выполнения R0 резекции. Основным критерием эффективности была общая выживаемость, вторичными критериями были безрецидивная выживаемость, токсичность и качество жизни.

В исследование, которое проводили 46 центров Великобритании, специализирующихся в лечении опухолей билиарного тракта, было включено 447 больных, которые были рандомизированы в группу химиотерапии (223 больных) и наблюдения (224 больных). Медиана возраста пациентов составила 63 года, 50% женщин, рак желчного пузыря диагностирован у 18%, метастазы в регионарные лимфоузлы – у 47%. Среднее время от выполнения операции до рандомизации составило 10 недель и было одинаковым в обеих группах.

При медиане наблюдения 60 месяцев умерло 114 (51%) пациентов в группе химиотерапии и 131 больной в группе наблюдения. Медиана продолжительности жизни составила 51,1 мес. в группе химиотерапии и 36,4 мес. в группе наблюдения, что соответствует достоверному снижению относительного риска смерти на 29% (HR=0,71; p=0,01). Медиана времени до прогрессирования составила 24,4 и 17,5 мес. соответственно, достоверное снижение риска прогрессирования на 25% (HR=0,75; p=0,033). При подгрупповом анализе назначение капецитабина увеличивало общую выживаемость во всех изученных подгруппах за исключением опухолей внепеченочных желчных протоков.

Из числа включенных в группу химиотерапии 122 (55%) больных получили все 8 запланированных курсов лечения капецитабином. У 99 (46%) больных проведена редукция дозы капецитабина и 69 (32%) пациентов прекратили лечение досрочно в связи с токсичностью. Частота нежелательных явлений 3-4 степени зарегистрирована у 95 (44%) больных, основными проявлениями токсичности были ладонно-подошвенный синдром, диарея и слабость. Вышеперечисленная токсичность не привела к клинически значимому ухудшению качества жизни в группе химиотерапии по сравнению с наблюдением.

Авторы сделали вывод, что проведение адъювантной терапии с использованием капецитабина сочетается с достоверным увеличением продолжительности жизни и не ухудшает качество жизни больных раком билиарного тракта после выполнения радикальной резекции.

Существует еще одно рандомизированное исследование, проведенное в Японии с включением 225 больных раком билиарного тракта после радикальной резекции [5]. Назначение им в качестве адъювантной терапии гемцитабина не привело к улучшению показателей безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с наблюдением.

Данные исследования были рассмотрены группой экспертов с целью выработки рекомендаций ASCO по проведению адъювантной химиотерапии у больных раком билиарного тракта [6]. Эксперты пришли к выводу, что не получено убедительных данных об эффективности терапии с включением гемцитабина. Рекомендовано у больных раком билиарного тракта в качестве адъювантной терапии использовать прием капецитабина в стандартных дозах в течение 6 месяцев.

Ключевые слова: рак билиарного тракта, рак желчных протоков, рак желчного пузыря, адъювантная химиотерапия.

Литература:

  1. André T, Reyes-Vidal JM, Fartoux L, et al. Gemcitabine and oxaliplatin in advanced biliary tract carcinoma: A phase II study. Br J Cancer. 2008. 99: 862-867.
  2. Sharma A, Dwary AD, Mohanti BK, et al. Best supportive care compared with chemotherapy for unresectable gall bladder cancer: A randomized controlled study. J Clin Oncol. 2010. 28: 4581-4586.
  3. Edeline J, Benabdelghani M, Bertaut A, et al. Gemcitabine and oxaliplatin chemotherapy or surveillance in resected biliary tract cancer (PRODIGE 12-ACCORD 18-UNICANCER GI): a randomized phase III study. J Clin Oncol. 2019. 37: 658-667.
  4. Primrose J, Fox R, Palmer DH, et al. Adjuvant capecitabine for biliary tract cancer: The BILCAP randomized study. Lancet Oncol. Published online March 25, 2019.
  5. Ebata T, Hirano S, Konishi M, et al. Randomized clinical trial of adjuvant gemcitabine chemotherapy versus observation in resected bile duct cancer. Br J Surg. 2018. 105: 192-202.
  6. Shroff RT, Kennedy EB, Bachini M, et al. Adjuvant therapy for resected biliary tract cancer: ASCO clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2019. 37: 1015-1027.