Новости онкологии

08.04.2019

Рак желудка: что нам ожидать от новых методов лечения?

Рак пищевода и рак желудка – это агрессивные онкологические заболевания, в лечении которых наступает новая эра. Роль некоторых молекулярных механизмов, как, например, факторов VEGF, EGFR, рецепторов фактора роста фибробластов, PIK3CA и PARP-1, были изучены, и в ближайшем будущем ожидается разработка новых препаратов на основе этих сигнальных путей. Согласно отчету проекта «Атлас ракового генома» в 80% случаев опухолей, вызванных вирусом Эпштейна-Барр (EBV), и в 42% случаев опухолей, ассоциированных с микросателлитной нестабильностью, имеются мутации в гене PIK3CA. Это дает возможность предположить, что данный молекулярный механизм можно использовать для разработки нового вида системной терапии рака желудка. Следует отметить, что при раке желудка обнаруживается повышенная экспрессия PARP-1, что может свидетельствовать о более поздней стадии заболевания и о более неблагоприятном прогнозе. Кроме того, при раке желудка наблюдаются такие явления, как экспрессия PD-L1, высокая микросателлитная нестабильность и дефект репарации неспаренных оснований. Это позволяет думать, что у подобных пациентов иммунотерапия может также играть важную роль. В данной статье обсуждаются основные направления возможных новых видов лечения для пациентов с раком пищевода и раком желудка, которые могут появиться в ближайшем будущем.

Относительная частота рака желудка снизилась в последние десятилетия: если в 1975 году это был самый частый вид рака, то в настоящий момент рак желудка находится на пятом месте по распространенности онкологических заболеваний. Также рак желудка является третьей ведущей причиной смерти от онкологических заболеваний по всему миру у пациентов обоих полов [1,2]. Кроме того, рак желудка является ведущим видом онкологических заболеваний, возникших на фоне инфекций [3], так как в его этиологии играют роль Helicobacter pylori и вирус Эпштейна-Барр (EBV). Рак желудка в два раза чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Его распространенность в мире неодинакова: самая высокая частота возникновения и смертности наблюдается в странах Азии, таких как Корея, Япония и Китай, а самый низкий показатель – в странах Запада, в частности, в Северной Америке, где он является одним из наименее распространенных видов онкологических заболеваний [4,5]. Южная Европа, где данное заболевание находится на шестом месте по распространенности злокачественных заболеваний, также считается регионом с высоким риском [6]. Среди факторов риска развития рака желудка такие факторы, как высокое потребление переработанных продуктов из красного мяса или копченых консервированных продуктов, курение, большое потребление алкоголя и инфекция Helicobacter pylori, которая является основной причиной возникновения рака внекардиальных отделов желудка; однако в странах с низким доходом, где высока частота встречаемости рака желудка, было проведено очень небольшое количество исследований [7].

По гистологическому признаку аденкарциномы желудка подразделяются на кишечный тип (85-90%) и диффузный тип (10-15%). Большинство случаев желудочных аденокарцином являются спорадическими (90-95%), и только в 5-10% случаев отмечается семейная предрасположенность. С анатомической точки зрения опухоли проксимального отдела более распространены в странах Запада, а опухоли вне проксимального отдела желудка чаще встречаются в странах Азии [6]. Опухоли проксимального отдела желудка, которые распространяются за пределы желудочно-пищеводного перехода, по системе стадирования Американского объединенного комитета по раку (AJCC) относятся к раку пищевода, соответственно подход к их лечению такой же, как при раке пищевода [8].


МОЛЕКУЛЯРНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ

Традиционно рак желудка подразделяется на кишечный и диффузный гистологические подтипы по так называемой классификации Lauren, но наблюдается и смешанный подтип [9]. Тщательный анализ драйверных мутаций в желудочных аденокарциномах выявил, что в развитии и прогрессировании этого вида рака принимает участие множество генов, в том числе TP53, ARID1A, PIK3CA и RHOA [10-12]. Некоторые из этих мутаций ассоциируются с определенным видом рака желудка; например, мутации RHOA встречаются практически исключительно при диффузном типе рака желудка. Кроме того, встречаются такие генетические аберрации, как амплификация генов ERBB2, FGFR2, MET и KRAS, приводящие к активации нисходящего сигнального пути рецептора тирозинкиназы и RAS, что открывает новые возможности для таргетной терапии (см. ниже). Однако в этом случае, как и при других типах аденокарцином, ответ на лечение монотаргетными препаратами часто бывает неудовлетворительным, что предполагает более комплексный подход и необходимость поиска дополнительных биомаркеров.

В своей основной публикации проект «Атлас ракового генома» (АРГ) предлагает разделять раковые опухоли желудка в зависимости от вида генетических нарушений на четыре молекулярных подтипа: EBV-ассоциированные опухоли (с повторными мутациями PIK3CA, крайне высокой степенью гиперметилирования ДНК и с амплификацией JAK2, PD-L1 и PD-L2), опухоли, обусловленные микросателлитной нестабильностью (MSI), генетически стабильные опухоли и опухоли с хромосомной нестабильностью (т.е. опухоли с выраженной анеуплоидией и с фокальной амплификацией гена рецептора тирозинкиназ) [13]. Чтобы объединить ситуации не только геномных аберраций, но и эпигенетических модификаций и гетерогенность микроокружения, в том числе, свойства иммунного инфильтрата и статус активации стромы, была разработана подробная классификация на основе экспрессии генов. Первые исследования были направлены на изучение профиля генной экспрессии, ассоциированной с раком кишечного типа и с диффузным раком желудка [14]. Tan et al [15] использовали репрезентативные клеточные линии для создания профилей, которые позволяли бы различить два подтипа рака желудка на основе данных экспрессии генов. Такое различение имеет также прогностическую ценность, поскольку клеточные линии, характерные для кишечного типа, как правило, отвечали на терапию оксалиплатином, тогда как клеточные линии диффузного рака желудка лучше отвечали на терапию цисплатином. В дальнейшем эта классификация была расширена и было определено три подтипа: пролиферативный тип, метаболический тип и мезенхимальный тип [16]. В этом случае ответ разных подтипов на терапию также отличался: опухоли желудка мезенхимального подтипа были чувствительны к применению ингибиторов PIK3CA, AKT и mTOR, а метаболический тип рака желудка был особо чувствителен к терапии фторурацилом. Позднее Азиатская группа по изучению рака (ACRG – Asian Cancer Research Group) предложила другую классификацию на основе экспрессии генов. В этой классификации было четыре подтипа опухолей: тип опухолей с микросателлитной нестабильностью, опухоли мезенхимоподобного типа, а также p53-активный и p53-неактивный типы опухолей [17]. Клиническое значение этих классификаций лучше всего показано для классификаций АРГ и ACRG.

Что касается классификации АРГ, наилучший прогноз был у опухолей EBV-ассоциированного типа, на втором месте были опухоли с микросателлитной нестабильностью и с хромосомной нестабильностью, а опухоли с геномной нестабильностью ассоциировались с наихудшим прогнозом [18]. Классификация ACRG также продемонстрировала прогностическую ценность в нескольких когортных исследованиях, поскольку было выявлено, что подтип опухолей с микросателлитной нестабильностью ассоциируется с хорошим прогнозом, а мезенхимоподобный тип – с неблагоприятным исходом заболевания. В самом деле, определение подтипа опухоли (по классификации АРГ или ACRG) может помочь с определением тактики лечения, прогноза и в исследовании новых видов таргетной терапии.

Опухоли с хромосомной нестабильностью представляют 50% от всех случаев рака желудка [18]. При исследовании этого вида опухолей выявляется повторная амплификация таких генов, как HER2, EGFR, MET, CCNE1, CCND1, CDK6, VEGFA и FGFR2, которые могут представлять собой потенциальную мишень.

Подгруппа с высоким уровнем MSI составляет 22% всех случаев рака желудка и характеризуется повышенным уровнем мутаций и гиперметилирования. Медиана возраста при данном виде опухолей составляет 72 года, большинство пациентов (56%) – женщины. Более высокий уровень мутаций повышает вероятность образования неоантигенов, по этой причине опухоли с высоким уровнем MSI представляют собой потенциальную мишень для иммунотерапии [18,19].

Генетически стабильные опухоли составляют 20% всех случаев рака желудка. При этом подтипе могут обнаруживаться отдельные генетические изменения, такие как мутация гена сигнального пути RHOA, гибридный ген CLDN18-ARHGAP26 и амплификация гена рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) 2 и гена VEGFA [5].

EBV-ассоциированный подтип, как правило, локализован на дне или в теле желудка, чаще встречается у мужчин (81%) и составляет 9% от всех злокачественных опухолей желудка. Данный вид опухоли характеризуется высоким уровнем гиперметилирования промоторов ДНК, повышенной экспрессией PD-L1 и PD-L2, амплификацией JAK2 и мутацией гена PIK3CA. Таким образом, повышенная экспрессия PD-L1 и PD-L2 повышает возможности для иммунной терапии данной подгруппы опухолей, равно как и опухолей с высокой микросателлитной нестабильностью. Амплификация гена JAK-2 и мутации в гене PIK3CA также могут служить возможными мишенями для терапии у данной группы пациентов (рис. 1).

Молекулярные механизмы и наиболее перспективные биомаркеры при раке желудка

Рисунок 1. Молекулярные механизмы и наиболее перспективные биомаркеры при раке желудка.

Сокращения: ACK1 – активированная Cdc42-ассоциированная киназа 1; AQP3 – аквапорин 3; BMP2 – костный морфогенетический белок-2; BMP4 – костный морфогенетический белок-4, CCND1 – циклин D1; CCNE1 – циклин E1; CDH1 – ген кадгерина-1; CDK6 – циклинзависимая протеинкиназа 6; CIMP – фенотип метилирования CpG-островков; EphA2 – эритропоэтинпродуцирующий гепатоцеллюлярный рецептор A2; FGFR2 – рецептор фактора роста фибробластов 2; hMLH1 – ген человека, кодирующий белок MLH1; p16 – ген-суппрессор опухолевого роста p16; MET – эпителиально-мезенхимальный переход; PIK3CA – ген, кодирующий PI3K; PLA2G2A – фосфолипаза A2 группы IIA; RUNX3 – транскрипционный фактор RUNX3 домена runt; SULF2 – ген SULF2.


ЛЕЧЕНИЕ

В 2017 году рак желудка составлял 1,7% от всех случаев рака в США, ежегодно здесь регистрируют 28 000 новых случаев. (В России в общей структуре онкологической заболеваемости рак желудка составлял 6,2% в 2016 году, было зарегистрировано 37 135 новых случаев – прим.) Показатель относительной пятилетней выживаемости в США составлял 67,2% при локализованной форме заболевания, 30,7% в случае местнораспространенного рака и 5,2% при метастатической болезни.

В США примерно 50% пациентов диагноз рака ставится на поздних стадиях заболевания, однако в некоторых странах, таких как Япония и Южная Корея, где скрининговые обследования являются рутинной процедурой, ранняя диагностика чаще имеет место [2]. Продолжительность пятилетней общей выживаемости (ОВ) при метастатическом раке желудка колеблется от 3 месяцев при проведении только симптоматической терапии до 16 месяцев в случае пациентов, имевших возможность принять участие в клинических исследованиях; таким образом, рак желудка остается одной из проблем в онкологии, решить которую еще только предстоит [20]. В большинстве стран Запада рак желудка и рак дистального отдела пищевода часто объединяют, применяя к ним единый подход в лечении и единые критерии включения пациентов в клинические исследования. В США рак пищевода является пятым по частоте раком желудочно-кишечного тракта, при этом ежегодно регистрируется 16 940 новых случаев. В мире это шестой по распространенности вид рака [21]. Примерно половина пациентов узнает о диагнозе рака пищевода на этапе, когда опухоль является неоперабельной или когда имеются метастазы. Терапия таких пациентов сводится к лечению дисфагии и других симптомов заболевания, улучшению качества жизни и продлению жизни. За прошедшие два десятилетия был достигнут умеренный успех в лечении неоперабельного рака без метастазов у пациентов, которым не показано хирургическое лечение, и у пациентов с нерезектабельной опухолью при местно-распространенном раке. В случае метастатического рака пищевода в качестве терапии первой линии было разработано несколько двухкомпонентных или трехкомпонентных режимов химиотерапии. Более того, за последние несколько лет были опубликованы отдаленные результаты нескольких крупных рандомизированных исследований III фазы с применением дополнительной таргетной терапии, которые могут повлиять на имеющиеся в настоящее время стандарты лечения и на дальнейшее направление научных исследований [21]. В данной статье мы бы хотели обсудить возможные терапевтические подходы в будущем, а также применение биомаркеров в лечении рака пищевода и рака желудка на поздних стадиях заболевания.

Какие методы лечения рака желудка на поздних стадиях существуют сегодня?

В настоящий момент лечение рака желудка на поздних стадиях представляет собой серьезную проблему для онкологов по всему миру. Режимы химиотерапии, в том числе различные схемы с препаратами платины, фторпиримидинами, таксанами и антрациклинами, являются основой терапии первой линии при лечении этого вида рака на поздних стадиях [22,23]. Тем не менее, в последние годы в этот стандарт были включены некоторые новые виды терапии. Исследования показали, что пациенты с HER2-позитивным раком желудка демонстрируют гораздо лучшие результаты лечения при добавлении трастузумаба к комбинации платины с фторпиримидином [24]. Кроме того, по результатам клинических исследований III фазы RAINBOW и REGARD рамуцирумаб, представляющий собой антиангиогенное моноклональное антитело, был одобрен в виде монотерапии или в комбинации с паклитакселом в качестве терапии второй линии для лечения рака желудка [25,26]. Ингибитор тирозинкиназы (ТКИ) апатиниб, блокирующий VEGFR-2, продемонстрировал определенную эффективность у пациентов с раком желудка на поздних стадиях заболевания и с метастатическим раком желудка, резистентным к химиотерапии, что позволяет рассматривать его как возможный препарат третьей или последующих линий терапии [26]. Но, несмотря на все вышеизложенное, роль препаратов таргетной терапии в лечении рака желудка остается ограниченной. Тем не менее, дальнейшие исследования в этой области могут сделать терапию пациентов с раком желудка более эффективной.

Новые мишени и новое лечение

HER2

Гиперэкспрессия HER2 при раке желудка наблюдается в 9-23% случаев и встречается чаще при кишечном подтипе рака. Прогностическая ценность данного маркера остается пока неясной, однако анализ на HER2 методом модифицированного иммуногистохимического исследования следует делать всем пациентам, которым был диагностирован рак желудка с метастазами [27]. После получения крайне успешных результатов для рака молочной железы этот рецептор стал объектом изучения различных клинических исследований рака желудка.

В исследовании ToGA медиана ОВ составила 13,8 месяца у тех пациентов, которые были распределены в группу лечения трастузумабом в дополнение к химиотерапии, и 11,1 месяца в группе пациентов, получавших только химиотерапию. По результатам этого исследования Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration – FDA) в 2010 г. одобрило трастузумаб в комбинации с химиотерапией в качестве еще одного возможного стандарта лечения пациентов с HER2-позитивным раком желудка или раком гастроэзофагеального перехода (ГЭП) на поздних стадиях [24]. Более того, в настоящее время проводится ряд исследований, изучающих методы лечения HER2-позитивных пациентов различными комбинациями моноклональных антител, таких как трастузумаб, пертузумаб, TDM-1 или ТКИ лапатиниб, в сочетании с химиотерапией или с лучевой терапией (ЛТ). Таким образом, у различных комбинаций таргетных препаратов при лечении HER2-позитивных видов рака есть большой клинический потенциал. В настоящее время на сайте ClinicalTrials.gov зарегистрировано более 118 клинических исследований, изучающих терапию HER2-позитивного рака желудка. Информация об отдельных клинических исследованиях, которые авторы данной статьи сочли значимыми, приведена в таблице 1.

Таблица 1. Клинические исследования III фазы по изучению препаратов для терапии рака желудка с опубликованными результатами (опубликована в Газете RUSSCO №4 – 2019 (см. архив)).

В 2017 г. Doi et al. [28] опубликовали любопытные данные клинического исследования I фазы, которое изучало безопасность и противоопухолевую активность лекарственного средства трастузумаб дерукстекан, который является конъюгатом антитела к HER2 и препарата, при лечении пациентов на поздних стадиях рака молочной железы, рака желудка и гастроэзофагеального рака. Doi et al. оценивали данные 23 пациентов, у 10 (43%) из которых отмечался объективный ответ на терапию, а у 21 (91%) был достигнут контроль опухолевого процесса. Самыми частыми видами токсичности степени 3 и 4 были лимфопения, нейтропения и анемия. Таким образом, конъюгат трастузумаб дерукстекан продемонстрировал выраженную противоопухолевую активность в случае опухолей с гиперэкспрессией HER2. Необходимо дальнейшее проведение исследований II и III фазы, чтобы оценить роль этого препарата в лечении пациентов с РПЖ [28].

Следует подчеркнуть, однако, что, в отличие от рака молочной железы, результаты таргетной терапии HER2-позитивных опухолей у пациентов с РПЖ не были стабильно положительными. В недавно проведенном исследовании JACOB (NCT01774786) 780 пациентов с HER2-позитивным метастатическим или местнораспространенным неоперабельным раком ГЭП или раком желудка получали в качестве терапии первой линии трастузумаб в комбинации с химиотерапией и с пертузумабом либо без него. К сожалению, в данном исследовании не было обнаружено преимущества в ОВ у пациентов, получавших терапию комбинацией пертузумаб, трастузумаб и химиотерапия, по сравнению с пациентами, получавшими трастузумаб, химиотерапию и плацебо. ОВ в первой группе составила 17,5 месяца, а в группе плацебо – 14,2 месяца (отношение рисков [Hazard ratio, HR] 0,84; 95% ДИ 0,71-1,00; p=,0565) [40]. Помимо этого, были проведены исследования TRIO-013/LOGIC и TyTan, в которых участвовали 545 пациентов. Медиана ОВ в группах лечения лапатинибом и плацебо составила 12,2 мес. (95% ДИ 10,6-14,2 мес.) и 10,5 мес. (95% ДИ 9,0-11,3 мес.) соответственно. Таким образом, статистически значимой разницы выявлено не было (HR 0,91; 95% ДИ 0,73-1,12). Несмотря на то, что исследования TRIO-013/LOGIC и TyTan дали отрицательные результаты [35,38], были и другие исследования терапии HER2-позитивного рака желудка лапатинибом, продемонстрировавшие более многообещающие результаты. Одним из таких протоколов было исследование MAGIC-B, в котором изучалось добавление лапатиниба или бевацизумаба к предоперационной химиотерапии эпирубицином, цисплатином и капецитабином. Исследование должно было закончиться в декабре 2017 г., его результаты пока не получены.

Наконец, было проведено клиническое исследование II фазы (NCT02015169), целью которого было изучить эффективность и безопасность комбинации схемы XELOX (капецитабин и оксалиплатин) с лапатинибом для лечения пациентов с HER2-позитивным раком желудка с метастазами в печень. Первичным критерием эффективности была частота полной резекции (частота случаев R0 резекции). Предполагаемая дата окончания исследования – май 2017 г. Несмотря на небольшое количество участников (32 пациента), это исследование может помочь определить актуальные проблемы других видов анти-HER2 терапии помимо трастузумаба.

Ингибиторы EGFR

Трансмембранный гликопротеин EGFR активирует каскад сигнальных тирозинкиназных путей Ras/Raf или Akt/mTOR. Таргетная терапия для этого рецептора успешно используется для лечения метастатического колоректального рака с диким типом опухоли по гену KRAS с применением терапии моноклональными антителами панитумумаб и цетуксимаб, а терапия цетуксимабом применяется для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи. Кроме того, анти-EGFR ТКИ, такие как эрлотиниб, были одобрены для лечения рака легкого.

EGFR может служить независимым прогностическим фактором неблагоприятного исхода у пациентов с раком желудка [41]; его гиперэкспрессия наблюдается в 30-50% случаев гастроэзофагеальных опухолей, в этом случае данный рецептор может служить потенциальной мишенью таргетной терапии [23].

Препараты цетуксимаб (в исследовании EXPAND) и панитумумаб (в исследовании REAL3) не смогли продемонстрировать клиническое преимущество при лечении гастроэзофагеальных опухолей на поздних стадиях. Возможно, что гиперэкспрессия EGFR не является ведущим онкогенным механизмом, однако в этих исследованиях пациенты не отбирались на основании гиперэкспрессии EGFR; подобный подход следует применить при разработке новых исследований или для анализа в подгруппах [42].

В более позднем клиническом исследовании II фазы другого анти-EGFR моноклонального антитела – нимутузумаба – для лечения пациентов с раком желудка на поздних стадиях увеличения ОВ или выживаемости без прогрессирования в популяции в целом не отмечалось, однако у пациентов с гиперэкспрессией EGFR данные показатели были значительно лучше, что в очередной раз говорит о целесообразности отбора пациентов для анти-EGFR таргетной терапии на основании статуса EGFR [43]. Интересный ретроспективный анализ биомаркеров в исследовании COG [44] дает основания предполагать, что субпопуляция опухолей с числом копий гена EGFR может отвечать на анти-EGFR терапию. Это говорит о том, что выявление биомаркера EGFR может приводить к положительным результатам.

Ингибиторы контрольных точек иммунитета

Злокачественные новообразования верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, а именно рак пищевода, рак ГЭП и рак желудка, отличаются высоким уровнем соматических мутаций, уступая по частоте мутаций в опухолевых клетках только меланоме, раку легкого и раку мочевого пузыря [45]. Принимая во внимание успешность иммунотерапии при лечении этих видов рака с высоким уровнем мутаций, в последнее время был проведен ряд фундаментальных и клинических исследований злокачественных опухолей верхних отделов желудочно-кишечного тракта, результаты лечения которых стандартной химиотерапией по-прежнему неудовлетворительны.

Целью иммунотерапии является изменение баланса между провоспалительными иммунными клетками-эффекторами и противовоспалительными клетками-супрессорами. Понятие «контрольные точки иммунитета» относится к различным ингибиторным сигнальным путям иммунной системы, которые играют важную роль в аутотолерантности, уменьшая выраженность и длительность физиологических иммунных реакций. Опухолевые клетки используют этот механизм для создания опухолевой резистентности посредством взаимодействия лиганд-рецептор. Ингибиторы контрольных точек потенциально могут усиливать противоопухолевый иммунитет, оказывая влияние на лиганд-рецепторное взаимодействие между опухолевыми клетками и T-клетками [46].

В настоящее время FDA одобрило два класса иммунотерапии: ингибиторы рецептора PD-1 и его лиганда (PD-L1) и ингибиторы CTLA-4 [47]. Экспрессия PD-L1 наблюдается в 35-45% случаев рака пищевода [48,49], что позволяет говорить о целесообразности применения иммунотерапии для этого вида рака. Недавно завершенные, а также проходящие в настоящий момент клинические исследования изучают применение ингибиторов PD-1/PD-L1 и CTLA-4 в качестве монотерапии или в комбинации с другими видами терапии для лечения злокачественных заболеваний ЖКТ.

Экспрессия PD-L1, высокий уровень MSI, а также дефект репарации неспаренных оснований обнаруживаются и при раке желудка, что может говорить о целесообразности иммунотерапии при лечении пациентов с данным заболеванием. Пембролизумаб, гуманизированное моноклональное анти-PD-1 антитело, изначально изучался в исследовании IB фазы в качестве препарата для лечения пациентов с раком пищевода или ГЭП с противоопухолевой терапией в анамнезе, у которых экспрессия PD-L1 была более 1% [28]. Общий ответ на лечение составил 30,4% (95% ДИ 13,2-52,9%). При анализе в подгруппах доля пациентов, ответивших на лечение, среди пациентов с аденокарциномой составила 40,0%, а среди пациентов с плоскоклеточным раком – 29,4%. В более позднем клиническом исследовании II фазы с участием пациентов с раком желудка и ГЭП на поздних стадиях общий ответ на лечение составил 13,3% (95% ДИ 8,2-20%), при этом полный ответ отмечался в 1,4% случаев [50], а частичный ответ – в 11,9% случаев [51]. В исследовании могли участвовать пациенты с уровнем экспрессии PD-L1 в опухолевых или стромальных клетках не ниже 1% на основе данных иммуногистохимического исследования. В результате было получено ускоренное одобрение FDA этого препарата для лечения пациентов с рецидивирующей, местнораспространенной или метастатической формой аденокарценомы желудка или ГЭП. В более крупном исследовании III фазы, в котором пембролизумаб изучался в качестве препарата терапии второй линии при лечении пациентов с аденокарциномой желудка или ГЭП на поздних стадиях, первичная конечная точка, которой служил показатель ОВ у пациентов с экспрессией PD-L1 в опухолевых клетках более 1%, не была достигнута (HR 0,82; 95% ДИ 0,66-1,03; p=,042) [52]. Есть вероятность, что PD-L1 не является оптимальным биомаркером при раке желудка либо что минимальный уровень экспрессии, определенный как 1%, оказался недостаточным. Возможно, что при отборе пациентов с более высоким уровнем экспрессии PD-L1 результаты терапии были бы более благоприятными.

Ниволумаб является полностью человеческим моноклональным антителом IgG4, ингибирующим PD-1, который экспрессируется на активированных T-клетках. В исследовании II фазы принимали участие пациенты с раком пищевода на поздних стадиях, ранее получавшие противоопухолевую терапию. PD-L1 статус не являлся критерием отбора. Объективный ответ на лечение был получен в 17% случаев (95% ДИ 10-28%) [50,53]. Похожие результаты были получены в исследовании III фазы, в котором участвовали больные раком желудка или ГЭП на поздних стадиях, получившие, по крайней мере, две линии химиотерапии, у которых при этом отмечалась непереносимость данной терапии. Ответ на лечение в этом исследовании составлял 11%. Также отмечалось улучшение показателя 12-месячной ОВ у пациентов, получавших ниволумаб, который в этой группе составил 26,2% (95% ДИ 20,7-32,0%), в сравнении с 10,9% (95% ДИ 6,2-17,0%) в группе плацебо [54]. В настоящее время проходит прямое сравнительное исследование III фазы, в котором лечение ниволумабом сравнивается со стандартной химиотерапией доцетакселом или паклитакселом у аналогичной когорты пациентов с рефрактерностью к химиотерапии [55].

Тремелимумаб ингибирует CTLA-4, белковый рецептор, относящийся к суперсемейству иммуноглобулинов, который является контрольной точкой иммунитета. При экспрессии на поверхности клетки Т-хелпера он передает ингибирующий сигнал Т-клеткам при связывании с CD80 или CD86 на поверхности антиген-презентирующих клеток [56]. В исследовании II фазы с участием пациентов с метастатическим раком желудка или пищевода, ранее получавших противоопухолевую терапию, при лечении тремелимумабом объективного ответа на лечение выявлено не было. Несмотря на это, показатель длительности ответа в отдельной небольшой группе больных был обнадеживающим [57].

В настоящий момент имеются ограниченные данные о том, что комбинированная иммунотерапия более эффективна по сравнению с монотерапией. В исследовании I/II фазы с участием пациентов с раком желудка, пищевода или ГЭП, ранее получавших интенсивную противоопухолевую терапию, изучалось лечение ипилимумабом в комбинации с ниволумабом. На фоне данной терапии отмечался длительный ответ на лечение и повышение долгосрочной ОВ [58]. В настоящий момент проводится несколько исследований, изучающих комбинацию могамулизумаба, гуманизированного моноклонального антитела, связывающегося с хемокиновым рецептором, и ниволумаба для лечения рака верхних отделов ЖКТ на поздних стадиях [59,60]. В других текущих исследованиях с участием пациентов с метастатическим раком верхних отделов желудочно-кишечного тракта изучается комбинация LAG525, который связывается с молекулой LAG-3, и спартализумаба, комбинированного анти-PD-1 препарата [61]. Кроме того, изучается комбинация тремелимумаба с дурвалумабом, человеческим моноклональным антителом иммуноглобулин G1 каппа, которое блокирует взаимодействие PD-L1 с молекулами PD-1 и CD80 [62].

Традиционно химиотерапия и лучевая терапия применяются на разных стадиях рака верхних отделов ЖКТ. При метастатическом раке верхних отделов ЖКТ частота ответа на лечение химиотерапией составляет от 35% до 40%, а преимущество по медиане выживаемости составляет 9-11 месяцев. Лучевая терапия применяется в случае местнораспространенного рака, а также в качестве паллиативного лечения у пациентов с метастатическим раком. Поскольку при лечении метастатического рака химиотерапией эффект лечения является довольно скромным, следующим логическим шагом было изучить эффективность иммунотерапии. Несмотря на то, что в доклинических исследованиях были получены обнадеживающие результаты, на стадии клинических испытаний терапевтическое преимущество при лечении рака верхних отделов ЖКТ было небольшим, а улучшения эффективности по сравнению с применением химиотерапии выявлено не было. Поскольку химиотерапия обладает доказанным преимуществом, в настоящее время проводятся исследования, в которых изучается комбинация химиотерапии с иммунотерапией и/или лучевой терапией.

Научное обоснование целесообразности комбинирования химиотерапии с иммунотерапией базируется на данных доклинических исследований. Их результаты говорят о том, что цитотоксические препараты могут выступать в роли иммуномодулятора посредством презентации опухолевых антигенов. В результате происходит стимуляция экспрессии опухолевых антигенов и молекул главного комплекса гистосовместимости I класса, с которыми связывается антиген. Также существует альтернативный молекулярный механизм, при котором химиотерапевтический препарат может также способствовать усилению выработки ко-стимулирующих молекул, таких как B7-1, или подавлению выработки ко-ингибирующих молекул, таких как PD-L1/B7-1H или B7-H4, экспрессирующихся на поверхности опухоли. При этом увеличивается выраженность эффекторной активности Т-клеток, происходит истощение популяции регуляторных T-клеток, высвобождаются гомеостатические или провоспалительные цитокины [63-66]. Химиотерапевтические агенты также могут делать клетки опухоли более чувствительными к лизису, опосредованному Т-клетками, с помощью fas-, перфорин- и гнанзим B- зависимых механизмов [67,68].

С учетом этих механизмов начали проводить клинические исследования, в которых изучается комбинированное применение химиотерапии и иммунотерапии при злокачественных опухолях верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В настоящее время проходит клиническое исследование III фазы, в котором оценивается применение ниволумаба и ипилимумаба, ниволумаба в комбинации с фторурацилом и цисплатином либо в комбинации только с фторурацилом или только с цисплатином [69,70]. Первичными конечными точками в этом исследовании выступают выживаемость без прогрессирования и ОВ у пациентов на поздних стадиях неоперабельного, рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака пищевода, ранее не получавших противоопухолевую терапию. Также в настоящее время проводятся исследования пембролизумаба, применяемого самостоятельно или в комбинации с химиотерапией, в сравнении с лечением только химиотерапией у пациентов с аденокарциномой желудка или ГЭП в качестве первой линии [70], а также в качестве адъювантной и неоадъювантной терапии [71]. Целью еще одного исследования I/II фазы является оценка безопасности дурвалумаба в комбинации с оксалиплатином/капецитабином при лечении рака с метастазами.

ЛТ является ключевым методом лечения многих форм рака пищевода. Также как и химиотерапия, лучевая терапия в доклинических исследованиях проявляла иммуномодулирующие свойства, задействуя различные механизмы, в том числе образование неоантигенов, увеличение экспрессии провоспалительных цитокинов, которые являются активаторами лейкоцитов, а также активацию иммунных клеток и привлечение их в зону опухолевого микроокружения [72,73]. Было обнаружено, что при воздействии на мышей ионизирующего облучения в микроокружении опухоли активируется экспрессия PD-L1 [74]. Подобное повышение экспрессии PD-L1 подавляет противоопухолевые свойства эффекторных Т-клеток, что говорит о целесообразности комбинации иммунотерапии и ЛТ.

Доклинические модели [63,75,76] дают лишь ограниченное представление об эффектах сочетания ЛТ и иммунотерапии. Проведенный ранее небольшой ретроспективный анализ серии случаев продемонстрировал приемлемую переносимость и некоторое улучшение в ответе на лечение при сочетании иммунотерапии и ЛТ при различных формах заболевания [77,78]. На основе этих данных в настоящее время проводятся клинические исследования с участием пациентов с раком верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Пембролизумаб в сочетании с ЛТ изучается для лечения пациентов с метастатическим раком пищевода [79], а также с раком желудка и ГЭП на поздних стадиях [80]. В качестве неоадъювантной терапии пембролизумаб, дурвалумаб, ниволумаб и ипилимумаб изучаются при их сочетании с химиолучевой терапией [81-83].

И, наконец, открытие опухолевых специфических антигенов позволяет говорить о специфических мишенях для новых видов иммунотерапии, в том числе о применении этих опухолевых специфических антигенов в клеточной терапии аутологичными Т-клетками, которые специфично связываются с данными антигенами у пациентов, опухоли которых их экспрессируют. Два наиболее часто встречающихся антигена, изученных в настоящий момент, которые экспрессируются при раке пищевода, – это ассоциированный с меланомой антиген 3 и NY-ESO-1. В 2017 г. Lu et al. [84] изучали случаи 17 пациентов с метастатическим раком, которые получали лечение с использованием главного комплекса гистосовместимости II – рестриктированного Т-клеточного рецептора, мишенью терапии был ассоциированный с меланомой эмбриональный раковый антиген 3. Пациенты получали лечение на базе противолимфоцитарной подготовительной терапии, после которого проводился адоптивный перенос очищенных CD4+ T-клеток, в которые с помощью ретровируса внедрялся Т-клеточный рецептор к ассоциированному с меланомой антигену 3, плюс системная терапия высокими дозами интерлейкина-2. Из девяти пациентов, которые получили самые высокие дозы, объективный частичный ответ наблюдался у пациента с раком пищевода (продолжительность – 4 месяца) [84]. Следует надеяться, что проходящие в настоящий момент исследования помогут выявить наилучшие сочетания при применении иммунотерапии, химиотерапии и/или лучевой терапии в оптимальных дозах и режимах.

PIK3CA

Сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR играет важную роль в различных клеточных механизмах, таких как клеточный рост, клеточная пролиферация, трансляция белка и метаболизм. Нарушение регуляции этого пути, компонентом которого являются различные тирозинкиназы, часто наблюдается при многих опухолях. Это послужило основой для разработки разных видов таргетной терапии, которые воздействуют на звенья этого пути. Эти виды терапии испытывались на нескольких видах солидных опухолей, в том числе при раке желудка [85]. Согласно отчету АРГ, в 80% случаев EBV-ассоциированных опухолей и в 42% случаев MSI опухолей имеются мутации PIK3CA. Это дает основания предполагать, что данный сигнальный путь может служить потенциальной мишенью для новых видов терапии рака желудка.

В клиническом исследовании III фазы GRANITE, в котором изучался эверолимус для лечения пациентов с раком желудка на поздних стадиях, ранее получавших противоопухолевую терапию, улучшения выживаемости не происходило; однако в этом исследовании не изучались мутации PIK3CA, наличие мутаций PIK3CA у пациентов не проверялось и отбора пациентов по этому признаку не проводилось [34]. Перспективной тактикой лечения пациентов с раком желудка в будущем может стать предварительное определение мутации PIK3CA и проведение таргетной терапии, направленной на данный сигнальный путь, только пациентам с мутацией PIK3CA. Также в настоящее время для лечения рака желудка исследуются некоторые ингибиторы AKT, например, афуресертиб и AZD5363. Результаты этих исследований ожидаются в скором времени [5].

Ангиогенез

Важная роль образования новых сосудов в формировании и развитии резистентности злокачественных новообразований хорошо изучена [86]. VEGF, белок, представленный в различных изоформах, является стимулятором роста клеток эндотелия. Он в большом количестве экспрессируется в клетках различных солидных опухолей, особенно в зонах некроза и гипоксии. Гиперэкспрессия биомаркеров – факторов ангиогенеза ассоциируется с более агрессивным течением заболевания, таким образом, эти биомаркеры являются потенциальными мишенями при терапии рака желудка.

Бевацизумаб является анти-VEGF антителом, которое широко применяется при разных видах солидных опухолей, таких как колоректальный рак, рак яичников, рак молочной железы и рак легкого [85,87], однако при раке желудка его клиническая польза по-прежнему не определена. В клинических исследованиях III фазы AVATAR и AVAGAST клинического преимущества бевацизумаба при лечении рака желудка или ГЭП на поздних стадиях выявлено не было [29,30]. Тем не менее, рамуцирумаб, полностью человеческое моноклональное антитело, связывающееся с VEGFR-2, в клинических исследованиях III фазы REGARD [26] и RAINBOW [25] продемонстрировал клиническое преимущество при применении в качестве терапии второй линии у пациентов с раком желудка на поздних стадиях. В исследовании REGARD на фоне монотерапии рамуцирумабом в качестве второй линии терапии наблюдалось повышение ОВ в сравнении с оптимальной поддерживающей терапией. Медиана ОВ составила 5,2 мес. (межквартильный размах – 2,3-9,9 мес.) у пациентов группы рамуцирумаба и 3,8 мес. (межквартильный размах – 1,7-7,1 мес.) у пациентов группы плацебо (HR 0,776; 95% ДИ 0,603-0,998) [26]. В исследовании RAINBOW на фоне лечения рамуцирумабом в комбинации с паклитакселом наблюдалось повышение выживаемости без прогрессирования и ОВ по сравнению с группой лечения плацебо плюс паклитаксел. ОВ была значимо выше в группе лечения комбинацией рамуцирумаб плюс паклитаксел по сравнению с группой плацебо плюс паклитаксел (медиана – 9,6 мес. [95% ДИ 8,5-10,8 мес.] в сравнении с 7,4 мес. [95% ДИ 6,3-8,4 мес.]; HR 0,807; 95% ДИ 0,678-0,962) [25].

ТКИ апатиниб блокирует VEGFR-2. Данный препарат продемонстрировал эффективность и безопасность в клинических исследованиях II и III фазы у пациентов с метастатическим раком желудка или раком желудка на поздних стадиях, с резистентностью к химиотерапии, что позволяет говорить о том, что препарат может потенциально служить терапией третьей или последующих линий [88]. Несмотря на положительные результаты предшествующих исследований, существуют некоторые опасения относительно клинической пользы рамуцирумаба и апатиниба при лечении рака желудка. Небольшое клиническое преимущество наблюдалось при лечении афатинибом (1,8 месяца) и рамуцирумабом (1,4-2,2 месяца), однако, возможно, дальнейшие исследования биомаркеров, комбинированной терапии, результатов секвенирования и поддерживающей терапии обеспечат более значимые результаты таргетной анти-VEGF терапии при раке желудка [89,90].

PARP

PARP – это группа ферментов, катализирующих АДФ-рибозилирование различных внутриклеточных белков [91]. Ферменты PARP участвуют в различных клеточных процессах, таких как транскрипция, репликация, рекомбинация и репарация ДНК [92]. Особенно важна их роль в репарации ДНК, поскольку некоторые опухоли, в которых поврежден механизм гомологичной рекомбинации, используют репарацию ДНК, опосредованную PARP, и могут быть чувствительны к ингибированию этого механизма репарации [93]. Ингибирование PARP уже занимает значимое место в лечении BRCA-ассоциированного рака молочной железы и рака яичников и может также играть важную роль в лечении других видов рака, таких как аденокарцинома желудка [94]. При раке желудка обнаруживается повышенная экспрессия PARP-1, что может говорить о более поздней стадии заболевания и менее благоприятном прогнозе.

После получения довольно многообещающих результатов в клиническом исследовании II фазы было проведено клиническое исследование III фазы GOLD, в котором на фоне лечения ингибитором PARP олапарибом значимого увеличения ОВ у пациентов с раком желудка на поздних стадиях, в том числе у группы пациентов с негативным результатом анализа на мутантный белок атаксии-телеангиэктазии, не отмечалось [33]. Возможно, причиной того, что в некоторых исследованиях конечные точки эффективности не были достигнуты, были особенности методов статистического анализа (например, определение статистически значимого p-значения < 0,025) и отсутствие стратификации по биомаркерам BRCA. Другие исследования, изучающие применение ингибиторов PARP для лечения рака желудка, к настоящему моменту не завершены. Клиническое исследование I фазы (NCT01123876) изучает применение ингибитора PARP велапариба в комбинации с FOLFIRI при раке желудка. В исследовании I/II фазы (NCT03008278) продолжается набор пациентов для оценки эффективности олапариба и рамуцирумаба (анти-VEGFR-2 антитело) при лечении пациентов с неоперабельным метастатическим или местнораспространенным рецидивирующим раком желудка или ГЭП. Новые комбинации препаратов и потенциальное использование биомаркеров для выбора тактики терапии являются теми проблемами, решение которых может изменить подход к лечению в ближайшем будущем.

FGFR

Факторы роста фибробластов – это семейство протеинов, которые связываются с четырьмя видами трансмембранных тирозинкиназных рецепторов (FGFR) [95]. FGFR участвуют в различных внутриклеточных сигнальных каскадах, в том числе RAS-MAPK, PI3K-AKT и STAT, регулируя, таким образом, различные клеточные процессы, такие как пролиферация, клеточная миграция, выживание, дифференцировка и метаболизм [36,95]. Нарушение работы этих сигнальных путей, например, при амплификации генов, хромосомной транслокации или при мутациях, приводит к образованию опухолевых клеток, их выживанию, пролиферации и опухолевой инвазии, особенно при раке диффузного типа, как, например, в случае рака желудка [96].

К настоящему моменту на сайте ClinicalTrials.gov зарегистрировано 11 исследований, в которых изучается анти-FGFR таргетная терапия при раке желудка. В исследовании II фазы SHINE изучалось применение AZD4547, ТКИ FGFR2, в сравнении с паклитакселом у пациентов с раком желудка с амплификацией/полисомией FGFR2. В данном исследовании улучшение по основной конечной точке эффективности, которой являлся показатель выживаемости без прогрессирования, не было доказано [97].

Некоторые препараты, такие как довитиниб, форетиниб и пазопаниб, являются мульти-ТКИ и ингибируют в том числе и FGFR [95]. Исследование II фазы (NCT01719549) изучало мульти-TKI довитиниб при лечении рака желудка у пациентов с амплификацией FGFR2. Другое исследование II фазы (NCT01921673) оценивало роль комбинированной терапии довитинибом с доцетакселом в качестве химиотерапии второй линии у пациентов с метастатическим или неоперабельным раком желудка. Оба исследования были завершены, однако их результаты еще не опубликованы. В настоящий момент непонятно, достаточно ли при применении таргетной терапии блокировать только один FGFR для лечения рака желудка, однако, возможно, будущее за препаратами, которые являются мульти-ТКИ и ингибируют FGFR наряду с другими киназными сигнальными путями.


ВЫВОДЫ И ДАЛЬНЕЙШИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ

В настоящий момент лечение опухолей желудочно-кишечного тракта на поздних стадиях по-прежнему остается серьезной проблемой для онкологов и пациентов по всему миру. Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта отличаются от других видов злокачественных опухолей, таких как рак простаты, рак легкого или меланома, поскольку до сих пор не существует всеохватывающих инновационных и эффективных методов лечения, основанных на драйверных мутациях и иммунотерапии. На сегодняшний день единственным подтвержденным предиктивным биомаркером, позволяющим определять тактику лечения пациентов, является экспрессия HER2. В настоящий момент существуют только два хорошо изученных препарата для лечения рака желудка на поздних стадиях: трастузумаб и рамуцирумаб. Не так давно в исследовании ATTRACTION-2 препарат ниволумаб продемонстрировал определенную эффективность при терапии опухолей желудочно-кишечного тракта на поздних стадиях у пациентов, получивших несколько линий химиотерапии в прошлом [54]. Новые принципы молекулярной классификации, как, например, классификация, предложенная АРГ, и классификация ACRG, призваны помочь выявлению потенциальных биомаркеров для разработки новых видов таргетной терапии, проведению новых клинических исследований, а также ретроспективного субанализа завершенных исследований. В случае опухолей с амплификацией HER2 каскады VEGF, PARP, EGFR, PIK3CA и FGFR являются теми молекулярными сигнальными путями, которые потенциально могут служить мишенями для новых видов таргетных препаратов в ближайшем будущем. Однако для разработки этих новейших подходов необходимо проведение большого количества трансляционных и клинических исследований.

Статья подготовлена редакцией газеты RUSSCO по материалам лекции Рамона Андраде де Мелло с соавторами на ежегодном конгрессе ASCO 2018.

Источники:

  1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015; 136: E359-E386. MedlineGoogle Scholar.
  2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018; 68: 7-30. MedlineGoogle Scholar.
  3. Corral JE, Delgado Hurtado JJ, Domínguez RL, et al. The descriptive epidemiology of gastric cancer in Central America and comparison with United States Hispanic populations. J Gastrointest Cancer. 2015; 46: 21-28. MedlineGoogle Scholar.
  4. Irino T, Takeuchi H, Terashima M, et al. Gastric cancer in Asia: unique features and management. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2017; 37: 279-291. Google Scholar.
  5. Fontana E, Smyth EC. Novel targets in the treatment of advanced gastric cancer: a perspective review. Ther Adv Med Oncol. 2016; 8: 113-125. Google Scholar.
  6. De Mello RA. Gastric cancer in southern Europe: high-risk disease. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2017; 37: 261-266. Google Scholar.
  7. Sanchez FA. Best practices and practical nuances in the treatment of gastric cancer in high-risk global areas. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2017; 37: 258-260. Google Scholar.
  8. Edge SB, Compton CC. The American Joint Committee on Cancer: the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM. Ann Surg Oncol. 2010; 6: 1471-1474. Google Scholar.
  9. Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so‐called intestinal‐type carcinoma. Acta Pathol Microbiol Scand. 1965; 64: 31-49. MedlineGoogle Scholar.
  10. Wang K, Kan J, Yuen ST, et al. Exome sequencing identifies frequent mutation of ARID1A in molecular subtypes of gastric cancer. Nat Genet. 2011; 43: 1219-1223. MedlineGoogle Scholar.
  11. Wang K, Yuen ST, Xu J, et al. Whole-genome sequencing and comprehensive molecular profiling identify new driver mutations in gastric cancer. Nat Genet. 2014; 46: 573-582. MedlineGoogle Scholar.
  12. Zang ZJ, Cutcutache I, Poon SL, et al. Exome sequencing of gastric adenocarcinoma identifies recurrent somatic mutations in cell adhesion and chromatin remodeling genes. Nat Genet. 2012; 44: 570-574. MedlineGoogle Scholar.
  13. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014; 513: 202-209. MedlineGoogle Scholar.
  14. Boussioutas A, Li H, Liu J, et al. Distinctive patterns of gene expression in premalignant gastric mucosa and gastric cancer. Cancer Res. 2003; 63: 2569-2577. Google Scholar.
  15. Tan IB, Ivanova T, Lim KH, et al. Intrinsic subtypes of gastric cancer, based on gene expression pattern, predict survival and respond differently to chemotherapy. Gastroenterology 2011; 2: 476-485. Google Scholar.
  16. Lei Z, Tan IB, Das K, et al. Identification of molecular subtypes of gastric cancer with different responses to PI3-kinase inhibitors and 5-fluorouracil. Gastroenterology. 2013; 145: 554-565. Google Scholar.
  17. Cristescu R, Lee J, Nebozhyn M, et al. Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes. Nat Med. 2015;21:449-456. MedlineGoogle Scholar.
  18. Sohn BH, Hwang J-E, Jang H-J, et al. Clinical significance of four molecular subtypes of gastric cancer identified by The Cancer Genome Atlas Project. Clin Cancer Res. 2017; 15: 4441-4449. Google Scholar
  19. van der Post RS, Gullo I, Oliveira C, et al. Histopathological, molecular, and genetic profile of hereditary diffuse gastric cancer: current knowledge and challenges for the future. In Stem Cells, Pre-Neoplasia, and Early Cancer of the Upper Gastrointestinal Tract. New York: Springer, 2016; 371-391. Google Scholar.
  20. Shaib WL, Nammour JPA, Gill H, et al. The future prospects of immune therapy in gastric and esophageal adenocarcinoma. J Clin Med. 2016; 5: E100. Google Scholar.
  21. van Rossum PSN, Mohammad NH, Vleggaar FP, et al. Treatment for unresectable or metastatic oesophageal cancer: current evidence and trends. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. Epub 2017 Dec 13. Google Scholar.
  22. Luis M, Tavares A, Carvalho LS, et al. Personalizing therapies for gastric cancer: molecular mechanisms and novel targeted therapies. World J Gastroenterol. 2013; 19: 6383-6397. MedlineGoogle Scholar.
  23. de Mello RA, Marques AM, Araújo A. HER2 therapies and gastric cancer: a step forward. World J Gastroenterol. 2013; 19: 6165-6169. MedlineGoogle Scholar.
  24. Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al; ToGA Trial Investigators. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010; 376: 687-697. MedlineGoogle Scholar.
  25. Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al; RAINBOW Study Group. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15:1224-1235. MedlineGoogle Scholar.
  26. Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al; REGARD Trial Investigators. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2014; 383: 31-39. MedlineGoogle Scholar.
  27. Hofmann M, Stoss O, Shi D, et al. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study. Histopathology. 2008; 52: 797-805. MedlineGoogle Scholar.
  28. Doi T, Shitara K, Naito Y, et al. Safety, pharmacokinetics, and antitumour activity of trastuzumab deruxtecan (DS-8201), a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in patients with advanced breast and gastric or gastro-oesophageal tumours: a phase 1 dose-escalation study. Lancet Oncol. 2017; 18: 1512-1522. Google Scholar.
  29. Ohtsu A, Shah MA, Van Cutsem E, et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol. 2011; 29: 3968-3976. LinkGoogle Scholar.
  30. Shen L, Li J, Xu J, et al. Bevacizumab plus capecitabine and cisplatin in Chinese patients with inoperable locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: randomized, double-blind, phase III study (AVATAR study). Gastric Cancer. 2015; 18: 168-176. Google Scholar.
  31. Lordick F, Kang YK, Chung HC, et al; Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie and EXPAND Investigators. Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013; 14: 490-499. MedlineGoogle Scholar.
  32. Thuss-Patience PC, Shah MA, Ohtsu A, et al. Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): an international randomised, open-label, adaptive, phase 2/3 study. Lancet Oncol. 2017; 18: 640-653. Google Scholar.
  33. Bang Y-J, Xu R-H, Chin K, et al. Olaparib in combination with paclitaxel in patients with advanced gastric cancer who have progressed following first-line therapy (GOLD): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017; 18: 1637-1651. Google Scholar.
  34. Ohtsu A, Ajani JA, Bai Y-X, et al. Everolimus for previously treated advanced gastric cancer: results of the randomized, double-blind, phase III GRANITE-1 study. J Clin Oncol. 2013; 31: 3935-3943. LinkGoogle Scholar.
  35. Hecht JR, Bang Y-J, Qin SK, et al. Lapatinib in combination with capecitabine plus oxaliplatin in human epidermal growth factor receptor 2–positive advanced or metastatic gastric, esophageal, or gastroesophageal adenocarcinoma: TRIO-013/LOGiC—a randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2016; 34: 443-451. LinkGoogle Scholar.
  36. Waddell T, Chau I, Cunningham D, et al. Epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine with or without panitumumab for patients with previously untreated advanced oesophagogastric cancer (REAL3): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013; 14: 481-489. MedlineGoogle Scholar.
  37. Catenacci DVT, Tebbutt NC, Davidenko I, et al. Rilotumumab plus epirubicin, cisplatin, and capecitabine as first-line therapy in advanced MET-positive gastric or gastro-oesophageal junction cancer (RILOMET-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017; 18: 1467-1482. MedlineGoogle Scholar.
  38. Satoh T, Xu R-H, Chung HC, et al. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN—a randomized, phase III study. J Clin Oncol. 2014; 32: 2039-2049. LinkGoogle Scholar.
  39. Van Cutsem E, de Haas S, Kang YK, et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a biomarker evaluation from the AVAGAST randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2012; 30: 2119-2127. LinkGoogle Scholar.
  40. Tabernero J, Hoff P, Shen L, et al. 616O: pertuzumab (P)+ trastuzumab (H)+ chemotherapy (CT) for HER2-positive metastatic gastric or gastro-oesophageal junction cancer (mGC/GEJC): final analysis of a phase III study (JACOB). Ann Oncol. 2017;28(suppl_5):mdx369. Google Scholar.
  41. Lieto E, Ferraraccio F, Orditura M, et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and epidermal growth factor receptor (EGFR) is an independent prognostic indicator of worse outcome in gastric cancer patients. Ann Surg Oncol. 2008; 15: 69-79. MedlineGoogle Scholar.
  42. Lazăr DC, Tăban S, Cornianu M, et al. New advances in targeted gastric cancer treatment. World J Gastroenterol. 2016; 22: 6776-6799. Google Scholar.
  43. Satoh T, Lee KH, Rha SY, et al. Randomized phase II trial of nimotuzumab plus irinotecan versus irinotecan alone as second-line therapy for patients with advanced gastric cancer. Gastric Cancer. 2015; 18: 824-832. MedlineGoogle Scholar.
  44. Dutton SJ, Ferry DR, Blazeby JM, et al. Gefitinib for oesophageal cancer progressing after chemotherapy (COG): a phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled randomised trial. Lancet Oncol. 2014; 15: 894-904. MedlineGoogle Scholar.
  45. Lawrence MS, Stojanov P, Polak P, et al. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature. 2013; 499: 214-218. MedlineGoogle Scholar.
  46. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012; 12: 252-264. MedlineGoogle Scholar.
  47. Michot JM, Bigenwald C, Champiat S, et al. Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade: a comprehensive review. Eur J Cancer. 2016;54:139-148. MedlineGoogle Scholar.
  48. Derks S, Nason KS, Liao X, et al. Epithelial PD-L2 expression marks Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma. Cancer Immunol Res. 2015; 3: 1123-1129. MedlineGoogle Scholar.
  49. Ohigashi Y, Sho M, Yamada Y, et al. Clinical significance of programmed death-1 ligand-1 and programmed death-1 ligand-2 expression in human esophageal cancer. Clin Cancer Res. 2005; 11: 2947-2953. MedlineGoogle Scholar.
  50. Kudo T, Hamamoto Y, Kato K, et al. Nivolumab treatment for oesophageal squamous-cell carcinoma: an open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017; 18: 631-639. MedlineGoogle Scholar.
  51. Fuchs CS, Doi T, Jang RW-J, et al. KEYNOTE-059 cohort 1: efficacy and safety of pembrolizumab (pembro) monotherapy in patients with previously treated advanced gastric cancer. J Clin Oncol. 2017; 15: 4003. Google Scholar.
  52. Ohtsu A, Tabernero J, Bang Y-J, et al. Pembrolizumab (MK-3475) versus paclitaxel as second-line therapy for advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: phase 3 KEYNOTE-061 study. J Clin Oncol. 2016; 4 (4_suppl): TPS183. Google Scholar.
  53. Kojima T, Hara H, Yamaguchi K, et al. Phase II study of nivolumab (ONO-4538/BMS-936558) in patients with esophageal cancer: preliminary report of overall survival. J Clin Oncol. 2016; 4 (4_suppl): TPS175. Google Scholar.
  54. Kang Y-K, Boku N, Satoh T, et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017; 390: 2461-2471. MedlineGoogle Scholar.
  55. NCT02569242. Study of Nivolumab in Unresectable Advanced or Recurrent Esophageal Cancer. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02569242. Accessed March 12, 2018. Google Scholar.
  56. Krummel MF, Allison JP. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation. J Exp Med. 1995; 182: 459-465. MedlineGoogle Scholar.
  57. Ralph C, Elkord E, Burt DJ, et al. Modulation of lymphocyte regulation for cancer therapy: a phase II trial of tremelimumab in advanced gastric and esophageal adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2010; 16: 1662-1672. Google Scholar.
  58. Janjigian YY, Ott PA, Calvo E, et al. Nivolumab±ipilimumab in pts with advanced (adv)/metastatic chemotherapy-refractory (CTx-R) gastric (G), esophageal (E), or gastroesophageal junction (GEJ) cancer: CheckMate 032 study. J Clin Oncol. 2017; 15: 4014. Google Scholar.
  59. NCT02476123. Phase 1 Study of Combination Therapy With Mogamulizumab (KW-0761) and Nivolumab (ONO-4538/BMS-936558) in Subjects With Advanced Solid Tumors. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02476123. Accessed March 12, 2018. Google Scholar.
  60. UMIN000021480. Phase I Study of Pre-Operative Combination Therapy With Mogamulizumab (Anti-CCR4) and Nivolumab (Anti-PD-1) Against Solid Cancer Patients. upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr_e/ctr_view.cgi?recptno=R000024753. Accessed March 12, 2018. Google Scholar.
  61. NCT02460224. Safety and Efficacy of LAG525 Single Agent and in Combination with PDR001 in Patients With Advanced Malignancies. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02460224. Accessed March 12, 2018. Google Scholar.
  62. NCT02340975. A Phase 1b/2 Study of MEDI4736 With Tremelimumab, MEDI4736 or Tremelimumab Monotherapy in Gastric or GEJ Adenocarcinoma. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02340975. Accessed March 12, 2018. Google Scholar.
  63. Banissi C, Ghiringhelli F, Chen L, et al. Treg depletion with a low-dose metronomic temozolomide regimen in a rat glioma model. Cancer Immunol Immunother. 2009;58:1627-1634. MedlineGoogle Scholar.
  64. Ercolini AM, Ladle BH, Manning EA, et al. Recruitment of latent pools of high-avidity CD8(+) T cells to the antitumor immune response. J Exp Med. 2005; 201: 1591-1602. MedlineGoogle Scholar.
  65. Schiavoni G, Mattei F, Di Pucchio T, et al. Cyclophosphamide induces type I interferon and augments the number of CD44(hi) T lymphocytes in mice: implications for strategies of chemoimmunotherapy of cancer. Blood. 2000; 95: 2024-2030. MedlineGoogle Scholar.
  66. Machiels J-PH, Reilly RT, Emens LA, et al. Cyclophosphamide, doxorubicin, and paclitaxel enhance the antitumor immune response of granulocyte/macrophage-colony stimulating factor-secreting whole-cell vaccines in HER-2/neu tolerized mice. Cancer Res. 2001; 61: 3689-3697. MedlineGoogle Scholar.
  67. Chen G, Emens LA. Chemoimmunotherapy: reengineering tumor immunity. Cancer Immunol Immunother. 2013; 62: 203-216. Google Scholar.
  68. Peng J, Hamanishi J, Matsumura N, et al. Chemotherapy induces programmed cell death-ligand 1 overexpression via the nuclear factor-κB to foster an immunosuppressive tumor microenvironment in ovarian cancer. Cancer Res. 2015; 75: 5034-5045. Google Scholar.
  69. NCT03143153. A Study to Evaluate Efficacy in Subjects With Esophageal Cancer Treated With Nivolumab and Ipilimumab or Nivolumab Combined With Fluorouracil Plus Cisplatin Versus Fluorouracil Plus Cisplatin (CheckMate 648). clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03143153. Accessed March 12, 2018. Google Scholar.
  70. NCT02494583. Study of Pembrolizumab (MK-3475) as First-Line Monotherapy and Combination Therapy for Treatment of Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (MK-3475-062/KEYNOTE-062). clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02494583. Accessed March 12, 2018. Google Scholar.
  71. NCT03221426. Study of Pembrolizumab (MK-3475) Plus Chemotherapy Versus Placebo Plus Chemotherapy in Participants With Gastric or Gastroesophageal Junction (GEJ) Adenocarcinoma (MK-3475-585/KEYNOTE-585). clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03221426. Accessed March 12, 2018. Google Scholar.
  72. Corso CD, Ali AN, Diaz R. Radiation-induced tumor neoantigens: imaging and therapeutic implications. Am J Cancer Res. 2011; 1: 390-412. Google Scholar.
  73. Kaur P, Asea A. Radiation-induced effects and the immune system in cancer. Front Oncol. 2012; 2: 191. Google Scholar.
  74. Deng L, Liang H, Burnette B, et al. Irradiation and anti-PD-L1 treatment synergistically promote antitumor immunity in mice. J Clin Invest. 2014; 124: 687-695. MedlineGoogle Scholar.
  75. Verbrugge I, Hagekyriakou J, Sharp LL, et al. Radiotherapy increases the permissiveness of established mammary tumors to rejection by immunomodulatory antibodies. Cancer Res. 2012; 72: 3163-3174. MedlineGoogle Scholar.
  76. Zeng J, See AP, Phallen J, et al. Anti-PD-1 blockade and stereotactic radiation produce long-term survival in mice with intracranial gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013; 86: 343-349. MedlineGoogle Scholar.
  77. Kwon ED, Drake CG, Scher HI, et al; CA184-043 Investigators. Ipilimumab versus placebo after radiotherapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer that had progressed after docetaxel chemotherapy (CA184-043): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014; 15: 700-712. MedlineGoogle Scholar.
  78. Qin R, Olson A, Singh B, et al. Safety and efficacy of radiation therapy in advanced melanoma patients treated with ipilimumab. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016; 96: 72-77. Google Scholar.
  79. NCT02642809. Pembrolizumab With Locally Delivered Radiation Therapy for the Treatment of Metastatic Esophageal Cancers. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02642809. Accessed March 12, 2018. Google Scholar.
  80. NCT02830594. Pembrolizumab and Palliative Radiation Therapy in Treating Patients With Metastatic Esophagus, Stomach, or Gastroesophageal Junction Cancer. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02830594. Accessed March 12, 2018. Google Scholar.
  81. NCT02735239. Study of Anti-PD-L1 in Combination With Chemo(radio)therapy for Oesophageal Cancer. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02735239. Accessed March 12, 2018. Google Scholar.
  82. NCT02730546. Pembrolizumab, Combination Chemotherapy, and Radiation Therapy Before Surgery in Treating Adult Patients With Locally Advanced Gastroesophageal Junction or Gastric Cardia Cancer That Can Be Removed by Surgery. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02730546. Accessed March 12, 2018. Google Scholar.
  83. NCT03044613. Nivolumab or Nivolumab/Ipilimumab Prior to Chemoradiation Plus Nivolumab With II/III Gastro/Esophageal Cancer. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03044613. Accessed March 12, 2018. Google Scholar.
  84. Lu Y-C, Parker LL, Lu T, et al. Treatment of patients with metastatic cancer using a major histocompatibility complex class II–restricted T-cell receptor targeting the cancer germline antigen MAGE-A3. J Clin Oncol. 2017; 35: 3322-3329. Link, Google Scholar.
  85. Marques I, Araújo A, de Mello RA. Anti-angiogenic therapies for metastatic colorectal cancer: current and future perspectives. World J Gastroenterol. 2013; 19: 7955-7971. Google Scholar.
  86. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011; 144: 646-674. MedlineGoogle Scholar.
  87. de Mello RA, Costa BM, Reis RM, Hespanhol V. Insights into angiogenesis in non-small cell lung cancer: molecular mechanisms, polymorphic genes, and targeted therapies. Recent Pat Anticancer Drug Discov. 2012; 7: 118-131. MedlineGoogle Scholar.
  88. Zhang Y, Han C, Li J, et al. Efficacy and safety for apatinib treatment in advanced gastric cancer: a real world study. Sci Rep. 2017; 7: 13208. Google Scholar.
  89. de Mello RA, de Oliveira J, Antoniou G. Angiogenesis and apatinib: a new hope for patients with advanced gastric cancer? Future Oncol. 2017; 13: 295-298. Google Scholar.
  90. Ilson DH. Targeting the vascular endothelial growth factor pathway in gastric cancer: a hit or a miss? J Clin Oncol. 2016; 34: 1431-1432. LinkGoogle Scholar.
  91. Park S-H, Jang KY, Kim MJ, et al. Tumor suppressive effect of PARP1 and FOXO3A in gastric cancers and its clinical implications. Oncotarget. 2015; 6: 44819-44831. Google Scholar.
  92. Qin Q, Lu J, Zhu H, et al. PARP-1 Val762Ala polymorphism and risk of cancer: a meta-analysis based on 39 case-control studies. PLoS One. 2014; 9: e98022. Google Scholar.
  93. Morales J, Li L, Fattah FJ, et al. Review of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) mechanisms of action and rationale for targeting in cancer and other diseases. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2014; 24: 15-28. Google Scholar.
  94. Verdaguer H, Saurí T, Macarulla T. Predictive and prognostic biomarkers in personalized gastrointestinal cancer treatment. J Gastrointest Oncol. 2017; 8: 405-417. Google Scholar.
  95. Hierro C, Alsina M, Sánchez M, et al. Targeting the fibroblast growth factor receptor 2 in gastric cancer: promise or pitfall? Ann Oncol. 2017; 28: 1207-1216. Google Scholar.
  96. Carlomagno N, Incollingo P, Tammaro V, et al. Diagnostic, predictive, prognostic, and therapeutic molecular biomarkers in third millennium: a breakthrough in gastric cancer. BioMed Res Int. 2017; 2017: 7869802. Google Scholar.
  97. Van Cutsem E, Bang Y-J, Mansoor W, et al. A randomized, open-label study of the efficacy and safety of AZD4547 monotherapy versus paclitaxel for the treatment of advanced gastric adenocarcinoma with FGFR2 polysomy or gene amplification. Ann Oncol. 2017; 28: 1316-1324. Google Scholar.