Новости онкологии

25.03.2019

Рак толстой кишки – результаты ключевых исследований с ASCO GI 2019,
или насколько важны негативные результаты

Федянин Михаил Юрьевич
Федянин Михаил Юрьевич
Старший научный сотрудник отделения
клинической фармакологии и химиотерапии
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель рабочей группы по разработке
Практических рекомендаций RUSSCO,
доктор медицинских наук,
Москва


Рассмотрим результаты 4 ключевых исследований с конференции ASCO GI 2019.

Первая работа, представленная исследователями из Франции, была посвящена сравнению сроков реализации эффекта химиолучевой терапии (ХЛТ) при местно-распространенном раке прямой кишки. Напомним, что классическим вариантом ведения пациентов с местно-распространенным раком прямой кишки является проведение предоперационной ХЛТ с последующим, через 6-8 недель с момента окончания ХЛТ, хирургическим лечением. Данная рекомендация по сроком ожидания реализации эффекта ХЛТ основана на результатах исследования Lyon R90-01, в котором авторы выявили значимое уменьшение опухоли в размерах при длительном интервале (6-8 недель) в сравнении с группой с коротким интервалом времени до операции (2 недели): 71,7% против 53,1%, р=0,007 [1]. Более того, в современном, хотя и ретроспективном исследовании с включением 17 255 больных частота полных патоморфологических эффектов была значимо выше при интервале между двумя методами лечения более 8 недель в сравнении с интервалом в 6 недель – 13,2% против 8,7%, р<0,001 [2]. Аналогичные находки описаны и в отношении короткого курса предоперационной лучевой терапии (5×5 Гр) [3]. Выявленные закономерности особенно актуальны в контексте возможности наблюдения за пациентами, у которых достигнут полный клинический эффект [4]. В связи с чем в надежде достижения полного клинического эффекта во многих клиниках стали ожидать реализации эффекта ХЛТ и 3, и 4 месяца, заполнять этот интервал несколькими курсами химиотерапии, а иногда и всеми 8 курсами режима XELOX. Однако Probst с соавторами уже было показано, что после 11 недель ожидания частота достижения полного патоморфологического эффекта выходит на плато приблизительно в 11%. Кроме того, увеличение интервала более 7 недель не приводит к значимому увеличению частоты органосохранных операций (92,4% против 89,9%; p=0,078), это также не влияло на безрецидивную и общую выживаемость [5].

Все перечисленное делало актуальным проведение проспективной рандомизированной оценки необходимости удлинения интервала с 7 до 11 недель. Критериями включения в исследование, озвученное на ASCO GI 2019, явились больные с местно-распространенным раком прямой кишки (T3/T4 или TxN+M0) с нижне- и среднеампулярной локализацией. Пациентам проводилась ЛТ (СОД 50 Гр) на фоне внутривенного введения 5-фторурацила. В качестве основного критерия эффективности авторы работы выбрали показатель частоты полных патоморфологических регрессий. Статистическая гипотеза предполагала, что при α=0,05, β=0,2 в группе 7-недельного интервала частота полных патоморфологических эффектов составит 12%, а в группе 11 недель ожидания – 26%, при потере данных 10% больных. В итоге в исследование было рандомизированно 267 пациентов. Из них 253 выполнено хирургическое лечение в объеме ТМЕ. Частота полных патоморфологических эффектов для всей популяции рандомизированных больных в группе 7 недель составила 15%, а в группе 11 недель – 17,4%, p=0,5983; в популяции больных, которым выполнено хирургическое лечение, – 17,2% и 15,7% соответственно, р=0,78. Также длительность интервала не влияла ни на безрецидивную, ни на общую выживаемость пациентов. Более того, не оправдались надежды по увеличению частоты полных эффектов отдельно в группе с нарастающим клиническим ответом на ХЛТ при увеличении интервала наблюдения. Авторы исследования пришли к выводу, что удлинение интервала с 7 до 11 недель между окончанием ХЛТ и хирургическим этапом:

  • не приводит к увеличению частоты достижения ypT0N0M0;
  • не влияет на БРВ и ОВ;
  • не влияет на частоту рецидивов и метастазирование;
  • при хорошем ответе на ХЛТ удлинение интервала не дает никаких преимуществ;
  • в отсутствии стратегии по отказу от хирургии операция можно выполнять в сроки 7-8 недель с момент завершения ХЛТ [6].

Второе знаковое исследование, представленное на конференции, было посвящено роли внутрибрюшинной гипертермической химиоперфузии при раке толстой кишки. Если рассмотреть историю вопроса, следует отметить, что у 4-13% больных раком толстой кишки выявляется поражение брюшины [7]. При этом только у 4% отмечается ее изолированный перитонеальный канцероматоз. Чаще метастазы по брюшине наблюдают среди пациентов с показателем T4, при перфорации стенки кишки, поражении регионарных лимфоузлов, низкой степени дифференцировки опухоли, муцинозном гистотипе, молодом возрасте пациентов [8]. Как и при раке желудка, при изолированном поражении брюшины применение циторедукции с внутрибрюшинной химиотерапией позволяет по ряду работ достичь хороших результатов выживаемости. К примеру, анализ лечения 523 больных с изолированным поражением брюшины при раке толстой кишки привел к показателям 3-годичной общей выживаемости на уровне 41%, а 5-летней выживаемости – на уровне 27% [9]. Было проведено даже небольшое проспективное рандомизированное исследование, показавшее преимущество комбинированного подхода над химиотерапией, только следует отметить, что в группе контроля пациенты получали только лейковорин и 5-фторурацил [10].

В 2018 году были представлены результаты первого рандомизированного исследования III фазы по определению роли внутрибрюшинной гипертермической химиоперфузии при изолированном поражении брюшины метастазами колоректального рака. Пациентам, в отсутствии экстраперитонеального поражения, при стабилизации заболевания, при индексе перитонеального канцероматоза менее 25, предшествующей системной терапии не менее 6 месяцев, в возрасте от 18 до 70 лет, выполнялась макроскопически полная циторедукция R0/R1 или оставались резидуальные очаги размерами ≤1 мм (R2). В дальнейшем проводилась внутрибрюшинная гипертермическая химиоперфузия или все ограничивалось только циторедуктивной операцией. В качестве химиотерапии применялись: оксалиплатин 40 мг/м2 в течение 30 минут внутрибрюшинно и лейковорин 20 мг/м2 или 5-фторурацил 400 мг/м2 в/в во время внутрибрюшинной процедуры. Авторы выявили отсутствие уменьшение риска прогрессирования (ОР 0,9; 95% ДИ 0,69-1,19; р=0,486) и смерти (ОР 1,0; 95% ДИ 0,73-1,37; р=0,995) при выполнении внутрибрюшинной химиотерапии. Отметим, что хотя внутрибрюшинный компонент при раке толстой кишки не работал, исследователи показали высокие показатели медианы продолжительности жизни при выполнении циторедукции при изолированном поражении брюшины – 41 месяц в обеих группах [11].

Несмотря на отрицательные результаты представленной выше работы, большинство хирургов, занимающихся внутрибрюшинной химиотерапией, ожидали еще результаты другого проспективного рандомизированного исследования, которое было представлено на конференции ASCO GI 2019. В данное исследование включались больные раком толстой кишки с высоким риском развития метастазов по брюшине (T4N0-2M0 или перфорация стенки кишки). После проведения хирургического лечения пациентов рандомизировали на 2 группы: которым проводится или не проводится внутрибрюшинная гипертермическая химиоперфузия. В обеих группах проводилась адъювантная системная химиотерапия. Режим внутрибрюшинной химиотерапии был аналогичен предыдущей работе. В качестве основного критерия эффективности выбрана частота развития метастазов по брюшине, для чего через 18 месяцев с момента хирургического лечения выполнялась диагностическая лапароскопия. Статистическая гипотеза предполагала, что в группе внутрибрюшинной химиотерапии уменьшится частота перитонеального канцероматоза с 25% до 10% при α=0,05 и β=0,8. Всего было рандомизировано 204 пациента. Авторы работы пришли к выводу, что ни частота развития метастазов по брюшине, ни выживаемость до развития метастазов по брюшине (ОР 0,86; 95% ДИ 0,51-1,54) не различались между группами сравнения. Тем не менее, следует отметить, что в течение 23 месяцев наблюдения у 21% больных развились метастазы по брюшине, что подчеркивает необходимость продолжения исследований в данной популяции больных раком толстой кишки [12].

Два оставшихся исследования относятся к попыткам внедрения иммунотерапии при раке толстой кишки. Основным выводом ранее проведенных исследований при метастатическом колоректальном раке с ингибиторами иммунных контрольных точек явился постулат об эффективности последних только при высоким уровне микросателлитной нестабильности в опухоли [13-15]. Однако частота встречаемости данного предиктивного биомаркера в описываемой популяции больных низкая и составляет в среднем 2-4% [16]. В связи с этим остро стоит вопрос: что делать с оставшимися 96% пациентов? На ASCO GI 2019 было представлено рандомизированное исследование II фазы CCTGCO.26 эффективности комбинации дурвалумаба (анти-PD-L1 антитело) и тремелимумаба (анти-CTLA4 антитело) против наилучшего поддерживающего лечения в популяции химиорефрактерных больных метастатическим колоректальным раком без учета статуса микросателлитной нестабильности в опухоли. Статистическая гипотеза предполагала снижение риска смерти на 35% или улучшение медианы продолжительности жизни с 4,5 мес. до 6,9 мес. в пользу иммунотерапии при α равной всего 0,1 и β=0,8. Рандомизировано 180 человек в отношении 2:1 в пользу ингибиторов контрольных точек (только 2 пациента имели высокий уровень микросателлитной нестабильности). По результатам исследования авторы заключили, что статистическая гипотеза была выполнена: медиана продолжительности жизни в группе наилучшего поддерживающего лечения составила 4,1 месяца, а в группе дурвалумаба и тремелимумаба – 6,7 месяца (ОР 0,72; 95% ДИ 0,54-0,97; р=0,07). При этом выживаемость без прогрессирования между группами не различалась – медиана составила 1,8-1,9 месяца в обеих группах (ОР 1,01; 95% ДИ 0,76-1,34; р=0,97), был зарегистрирован только 1 объективный эффект в группе иммунотерапии у пациента без микросателлитной нестабильности и с мутацией в гене KRAS [17]. Авторы данной работы сочли полученные результаты позитивными. Однако нужно отдать должное рецензенту данной работы, Overman MJ, который выявил ряд методологических ошибок в исследовании. Исследование было незаслепленное, с вероятностью ошибки I рода 0,1, с расхождением в частоте назначения противоопухолевого лечения после прогрессирования (12,7% в группе с иммунотерапией и 6,6% в группе поддерживающего лечения). Частота прогрессирования болезни между группами была сопоставима: 65,5% в группе иммунотерапии и 67,2% в группе поддерживающего лечения. Однако процент больных, кому не проводилась оценка опухоли, в группе поддерживающей терапии был аналогичен частоте стабилизаций в группе иммунотерапии – 27,9% против 21,8% соответственно. Кроме этого, в соответствии с протоколом исследования пациентов в группе наилучшего поддерживающего лечения после прогрессирования заболевания приглашали на визит 1 раз в 12 недель, а в группе исследовательской терапии обязательно нужно было пригласить пациента на визит через 4 недели после завершения лечения. И в результате на 12 неделе число больных, которые заполнили опросники по качеству жизни, было 56% в группе иммунотерапии и лишь 13% в группе наилучшего поддерживающего лечения. Следует вспомнить, что по результатам исследования Basch с соавторами медиана продолжительности жизни пациентов, которые участвуют в опросе симптомов болезни (с помощью опроса медсестрами или мобильных приложений или дополнительных визитов к врачу), была на 5,2 месяца выше в сравнении с пациентами, мониторирующимися обычно – в соответствии с общей клинической практикой (ОР 0,83; р=0,03) [18].

Еще одна работа, авторов из Германии, касалась такой животрепещущей темы, как применение противоопухолевых вакцин при раке толстой кишки. Истинную эффективность применения вакцин при метастатическом раке толстой кишки оценить трудно, так как в большинстве своем эти работы проводились без рандомизации и включали небольшое число больных. Тем не менее, анализ 43 (n=656) исследований показал, что объективный эффект был достигнут только у 1,68%, клиническое улучшение отмечено у 28,6% больных при применении аутологичных вакцин, 31,7% – пептидных вакцин, 28,2% – вакцин на основе вирусных векторов, 22,4% – при применении вакцин на основе дендритных клеток [19]. Более обнадеживающие результаты получены в адъювантном режиме при резектабельных стадиях болезни. Метаанализ 6 исследований (n=1375) по применению аутологичных опухолевых вакцин в адъювантной режиме при раке толстой кишки на всей группе пациентов показал улучшение безрецидивной выживаемости, но не общей выживаемости при минимальных побочных явлениях. Однако при отдельном анализе больных с III стадией болезни (2 исследования, n=167) отмечено значимое улучшение показателей общей выживаемости (RR 0,76; 95%ДИ 0,61-0,96) [19]. На ASCO GI 2019 исследователи для оценки эффективности вакцинотерапии выбрали довольно специфическую популяцию больных – с высоким риском прогрессирования – пациенты с метастатическим раком толстой кишки после метастазэктомии в объеме R0/R1. В качестве исследуемой терапии выступал препарат Tecemotide (L-BLP25), содержащий антиген MUC1 связанный с адъювантом MPL (Monophosphoryl lipid A) и погруженный в липосомальную форму. Теоретически препарат захватывается антигенпрезентирующими клетками, и затем MUC1 совместно с белками главного комплекса гистосовместимости представляется на мембране макрофагов и активирует Т-лимфоциты, которые в дальнейшем распознавали бы антиген MUC1 на опухолевых клетках и оказывали свое цитотоксический действие [20]. В обсуждаемом исследовании II фазы был рандомизирован 121 пациент в отношении 2:1 в пользу группы с вакциной. Лечебный план подразумевал 1 введение цикслофосфамида в дозе 300 мг/м2 с последующей вакцинотерапией – 8 еженедельных введений, затем 1 раз в 6 недель суммарно до 2 лет, в группе контроля вводился физиологический раствор, а затем липосомальный вариант плацебо. Статистическая гипотеза озвучена не была. В группе вакцинотерапии медиана безрецидивной выживаемости составила 6,1 месяца против 11,4 месяца в группе плацебо (р=0,1754); медиана продолжительности жизни – 62,8 месяца и не достигнута соответственно (р=0,2141). При этом 3-летний показатель общей выживаемости был на 10% выше в пользу плацебо. Также экспрессия антигена MUC1 на опухолевых клетках не была ассоциирована с эффективностью вакцины [21].

В заключение хочется сказать, что публикация негативных результатов исследований очень важна для практической деятельности онкологов, позволяя не назначать неэффективные методы. В частности:

  • не нужно в большинстве случаев ждать более 8 недель реализации эффекта от предоперационной ХЛТ при местно-распространенном раке прямой кишки;
  • можно не проводить гипертермическую химиоперфузию после циторедуктивного удаления метастазов по брюшине рака толстой кишки;
  • не нужно тратить ингибиторы иммунных контрольных точек при метастатическом раке толстой кишки в отсутствии микросателлитной нестабильности;
  • и, наконец, не нужно вводить вакцины с недоказанной эффективностью при раке толстой кишки – последнее может ухудшить выживаемость пациентов.

Источники:

  1. Francois Y, Nemoz CJ, Baulieux J, et al. Influence of the interval between preoperative radiation therapy and surgery on downstaging and on the rate of sphincter-sparing surgery for rectal cancer: the Lyon R90-01 randomized trial. J Clin Oncol. 1999 Aug. 17(8): 2396.
  2. Probst CP, Becerra AZ, Aquina CT, et al. Extended intervals after neoadjuvant therapy in locally advanced rectal cancer: the key to improved tumor response and potential organ preservation. J Am Coll Surg. 2015 August; 221(2): 430-440.
  3. Lee SW, Lee JH, Lee IK, et al. The impact of surgical timing on pathologic tumor response after short course and long course preoperative chemoradiation for locally advanced rectal adenocarcinoma. Cancer Res Treat. 2018; 50(3): 1039-1050.
  4. On J, Aly EH. "Watch and wait" in rectal cancer: summary of the current evidence. Int J Colorectal Dis. 2018 Sep; 33(9): 1159-1168.
  5. Kwak YK, Kim K, Lee JH, et al. Timely tumor response analysis after preoperative chemoradiotherapy and curative surgery in locally advanced rectal cancer: A multi-institutional study for optimal surgical timing in rectal cancer. Radiother Oncol. 2016 Jun; 119(3): 512-8.
  6. Lefevre JH, Mineur L, Cachanado M, et al. Does a longer waiting period after neoadjuvant radiochemotherapy improve the oncological prognosis of rectal cancer? Three-year follow-up results of the GRECCAR-6 randomized multicenter trial. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr.483).
  7. Koppe MJ, Boerman OC, Oyen WJ, Bleichrodt RP. Peritoneal carcinomatosis of colorectal origin: incidence and current treatment strategies. Ann Surg. 2006; 243: 212-222.
  8. Klaver YL, Lemmens VE, Nienhuijs SW, Luyer MD, de Hingh IH. Peritoneal carcinomatosis of colorectal origin: Incidence, prognosis and treatment options. World J Gastroenterol. 2012; 18: 5489-5494.
  9. Elias D, Gilly F, Boutitie F, Quenet F, Bereder JM, Mansvelt B, Lorimier G, Dubи P, Glehen O. Peritoneal colorectal carcinomatosis treated with surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy: retrospective analysis of 523 patients from a multicentric French study. J Clin Oncol. 2010; 28:63-68.
  10. Verwaal VJ, Bruin S, Boot H, van Slooten G, van Tinteren H. 8-year follow-up of randomized trial: cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. Ann Surg Oncol. 2008; 15: 2426-2432.
  11. François Quenet, Dominique Elias, Lise Roca, et al. A UNICANCER phase III trial of hyperthermic intra-peritoneal chemotherapy (HIPEC) for colorectal peritoneal carcinomatosis (PC): PRODIGE 7. Journal of Clinical Oncology 36, no. 18_suppl.
  12. Klaver CEL, Wisselink DD, Punt CJA, et al. Adjuvant HIPEC in patients with colon cancer at high risk of peritoneal metastases: Primary outcome of the COLOPEC multicenter randomized trial. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr.482).
  13. Le DT, Uram JN, Wang H, et al.PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med. 2015; 372: 2509-20.
  14. Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017 Sep; 18(9): 1182-1191.
  15. Andre T, Lonardi S, Wong M, et al. Nivolumab + ipilimumab combination in patients with DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high (dMMR/MSI-H) metastatic colorectal cancer (mCRC): First report of the full cohort from CheckMate-142. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl.4S; abstr.553).
  16. Koopman M, Kortman GA, Mekenkamp L, et al. Deficient mismatch repair system in patients with sporadic advanced colorectal cancer. Br J Cancer 2009; 100: 266-73.
  17. Chen EX, Jonker DJ, Kennecke HF, et al. CCTG CO.26 trial: A phase II randomized study of durvalumab (D) plus tremelimumab (T) and best supportive care (BSC) versus BSC alone in patients (pts) with advanced refractory colorectal carcinoma (rCRC). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr.481).
  18. Basch E, Deal AM, Dueck AC, et al. Overall survival results of a trial assessing patient-reported outcomes for symptom monitoring during routine cancer treatment. JAMA. 2017; 318(2): 197-198.
  19. Rao B, Han M, Wang L,et al. Clinical outcomes of active specific immunotherapy in advanced colorectal cancer and suspected minimal residual colorectal cancer: a meta-analysis and system review. J. Transl. Med. 2011; 9, 17.
  20. Wurz GT, Kao CJ, Wolf M, De Gregorio MW. Tecemotide: Anantigen-specific cancer immunotherapy. Hum Vaccin Immunother. 2014 Nov; 10(11): 3383-3393.
  21. Schimanski CC, Kasper S, Hegewisch-Becker S, et al. A randomized, double-blinded, placebo-controlled multicenter phase II trial of adjuvant immunotherapy with tecemotide (L-BLP25) after R0/R1 hepatic colorectal cancer metastasectomy (LICC): Final results. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr.480).