Новости онкологии

19.03.2019

Пебролизумаб и трастузумаб у больных метастатическим HER2-зависимым РМЖ. Исследование PANACEA

Комбинация трастузумаба и пембролизумаба у интенсивно предлеченных больных метастатическим HER2-зависимым раком молочной железы (РМЖ), у которых уже было зарегистрировано прогрессирование на фоне трастузумаба, в 15% случаев позволяет добиться частичного ответа, а в 25% – стабилизации болезни у больных с экспрессией PD-L1. Таковы результаты исследования 1b-2 фазы PANACEA.

В это нерандомизированное исследование 1b-2 фазы включали больных метастатическим HER2-зависимым РМЖ, которые прогрессировали после терапии на основе трастузумаба. В 1b фазу набирали больных, в чьих опухолевых блоках была выявлена экспрессия PD-L1. Они получали разные дозировки пембролизумаба (2 мг/кг или 10 мг/кг) + трастузумаб 6 мг/кг внутривенно. Первичной конечной точкой исследования 1b фазы была дозолимитирующая токсичность и рекомендуемая дозировка для 2 фазы. Позднее исследователи остановились на дозировке пембролизумаба 200 мг каждые 3 недели, как и во всех исследованиях. В исследовании 2 фазы больные с PD-L1-позитивными и PD-L1-негативными опухолями были включены в параллельные когорты и получали терапию по схеме пембролизумаб 200 мг + трастузумаб в стандартной дозировке. Первичной конечной точкой этого исследования было соотношение больных с PD-L1-позитивными вариантами опухоли, которые достигли объективного ответа.

В исследовании 1b фазы приняли участие 6 больных (n=3 – 2 мг/кг + n=3 – 10 мг/кг каждые 3 недели). Дозолимитирующих нежелательных явлений отмечено не было. В исследовании 2 фазы приняли участие 52 пациентки (n=40 – PD-L1-позитивные опухоли, n=12 – PD-L1-негативные). Медиана наблюдения составила 13,6 мес. для больных PD-L1-позитивными опухолями и 12,2 мес. для больных PD-L1-негативными. Объективный ответ был зарегистрирован у 6 из 40 (15%) больных с PD-L1-позитивными опухолями. Объективных ответов у больных PD-L1-негативной группы не было отмечено. Наиболее частым нежелательным явлением любой степени была астения (21%). Нежелательные явления 3-5 степени были зарегистрированы у половины больных (29 человек), наиболее частыми из них были диспноэ (3 больных), лекарственный пульмонит (3 больных), перикардит (2), инфекции верхних дыхательных путей (2).

В комментарии к статье George E Peoples из MD Anderson Cancer Center (Хюьюстон, США) напоминает, что ингибиторы контрольных точек почти никогда не показывали выдающихся результатов в лечении РМЖ. Исключение составляют результаты исследования IMPASSION-130, в котором комбинация атезолизумаба с наб-паклитакселом показала преимущество в выживаемости без прогрессирования (но не общей выживаемости) у больных метастатическим тройным негативным РМЖ по сравнению с монотерапией наб-паклитакселом. Менее изучено применение таких препаратов при HER2-зависимом РМЖ, поскольку для таких больных сейчас активно используют различные таргетные агенты. Впрочем, есть исследование 1 фазы, в котором авелумаб (анти-PD-L1) в монотерапии не показал объективного ответа у 26 больных метастатическим HER2-зависимым РМЖ с неизвестным статусом PD-L1.

«Авторы исследования PANACEA доложили, что у 15% больных с PD-L1-позитивными опухолями был зарегистрирован частичный ответ, еще у 25% больных был продолжительный контроль над болезнью на фоне пембролизумаба и трастузумаба, который, кажется, легко транслируется в преимущество в выживаемости, – говорит George E Peoples. – Это, казалось бы, многообещающие результаты, но у данного исследования есть ограничения». Во-первых, пишет эксперт, трудно сравнить PD-L1-позитивную и негативную когорты, ведь больных набирали в разное время. Во-вторых, больные с PD-L1-негативными опухолями были старше, их общий соматический статус был хуже и они были более интенсивно предлечены. В-третьих, странно соотносить экспрессию PD-L1 с тем или иным ответом на PD-1-ингибиторы. Наконец, очень сомнительна роль трастузумаба в этом исследовании, ведь пациенты получали его ранее и уже прогрессировали на препарате. А иммунные механизмы действия трастузумаба не показали себя в доклинических исследованиях на основе Т-клеточной терапии тройного негативного РМЖ.

Более важной деталью исследования PANACEA George E Peoples считает анализ ответа опухоли в зависимости от содержания опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов: у тех больных, которые ответили на лечение, их было больше. И этот вопрос, по его мнению, заслуживает большего внимания будущих исследований.

Источники:

  1. Sherene Loi, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab in trastuzumab-resistant, advanced, HER2-positive breast cancer (PANACEA): a single-arm, multicentre, phase 1b–2 trial. The Lancet Oncology. 2019 Mar; 20(3): 371-382.
  2. George E Peoples. Improving the outcomes of checkpoint inhibitors in breast cancer. The Lancet Oncology. 2019 Mar; 20(3): 316-318.