Новости онкологии

18.03.2019

Притяжение MonaLEEsa

Применение современных методов лечения позволило достичь значительного прогресса продлении жизни пациентов с HR+ HER2- метастатическим раком молочной железы (HR+ HER2- мРМЖ) с медианой общей выживаемости (ОВ), приближающейся к 4 годам [1, 2]. Несмотря на это, 30-50% пациентов прогрессируют на стандартных режимах эндокринной терапии (ЭТ). Появление ингибиторов CDK4/6 (палбоциклиба, рибоциклиба и абемациклиба) в клинической практике значимо изменило возможности и стандарты терапии больных HR+ HER2- мРМЖ. Удвоение показателей медианы выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с применением стандартных режимов ЭТ в совокупности со временем до наступления ответа, сопоставимым с химиотерапией при сохранении качества жизни, в том числе за счет снижения болевого синдрома [5, 8-11], ставит применение комбинации ингибитора CDK4/6 с ингибиторами ароматазы (ИА)/фулвестрантом на место нового стандарта лечения пациентов с HR+ HER2- мРМЖ.

В декабре 2018 года на ежегодном симпозиуме, посвященном вопросам развития, диагностики и лечения рака молочной железы в Сан-Антонио – San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2018, были представлены обновленные данные международных исследований MonaLEEsa-2/-3/-7 по изучению эффективности и безопасности ингибитора CDK4/6 рибоциклиба в сочетании с ингибиторами ароматазы (ИА) или фулвестрантом в 1 и 2 линиях терапии для женщин в пре-/пери-/пост-менопаузе с HR+ HER2- рРМЖ [5-7].


Подгрупповой анализ эффективности применения комбинаций рибоциклиб+ ИА/фулвестрант в подгруппе пациентов с висцеральными метастазами
(объединенные данные исследований MonaLEEsa-2, 3, 7)

По статистике, у ≈41% женщин, больных HR+ HER2- рРМЖ в постменопаузе, первые метастазы развиваются в висцеральных органах, что закономерно ассоциируется с неблагоприятным прогнозом заболевания [3,4].

В исследованиях MonaLEEsa группа пациентов с висцеральными метастазами составляла ≈60% [5].

Подгрупповой анализ эффективности терапии всех трех рандомизированных исследований III фаз MonaLEEsa показал абсолютный выигрыш комбинации рибоциклиба в сочетании с ИА или фулвестрантом независимо от наличия и количества висцеральных метастазов (≤3 или >3 очагов метастазирования) (рис.1) [5].

Медиана ВБП в группе пациентов с висцеральными метастазами и измеряемыми проявлениями заболевания была сопоставима с группой пациентов без висцеральных метастазов и значительно превосходила моно-режимы ЭТ (рис.1) [5]. Для пациентов, получающих комбинацию рибоциклиба в сочетании с фулвестрантом в 1 линии терапии, медиана ВБП на момент среза данных не была достигнута в обеих подгруппах (рис.1) и превышала 25 месяцев [5].

Медиана ВБП у пациентов с висцеральными и невисцеральными метастазами

Рисунок 1. Медиана ВБП у пациентов с висцеральными и невисцеральными метастазами.
M-2 (MonaLEEsa-2, рибоциклиб+ИА) – пациенты в постменопаузе без предшествующей ЭТ по поводу HR+ HER2- мРМЖ;
M-3 (MonaLEEsa-3, рибоциклиб+фулвестрант) – включена только подгруппа пациентов в постменопаузе без предшествующей ЭТ по поводу HR+ HER2- мРМЖ; M-7 (MonaLEEsa-7, рибоциклиб+ИА) – пациенты в пременопаузе без предшествующей ЭТ и ≤1 линии ХТ по поводу HR+ HER2- мРМЖ; НД, не достигнута.


Частота объективного ответа (ЧОО) в группе исследуемой терапии (рибоциклиб+ИА/фулвестрант) была достоверно выше группы только ЭТ во всех трех исследованиях MonaLEEsa (табл.1) [5].

Таблица 1. Частота объективного ответа у пациентов с висцеральными
и невисцеральными метастазами исследований MonaLEEsa 2, 3 и 7.

Частота объективного ответа (полный + частичный ответы)
рибоциклиб в сравнении с плацебо, %
  М-2 М-3 М-7
Висцеральные мтс53 vs 4048 vs 3150 vs 38
БЕЗ висцеральных мтс59 vs 3549 vs 3952 vs 32

M-2 (MonaLEEsa-2, рибоциклиб+ИА) – пациенты в постменопаузе без предшествующей ЭТ по поводу HR+ HER2- мРМЖ;
M-3 (MonaLEEsa-3, рибоциклиб+фулвестрант) – пациенты в постменопаузе в 1 и 2 линии терапии по поводу HR+ HER2- мРМЖ;
M-7 (MonaLEEsa-7, рибоциклиб+ИА) – пациенты в пременопаузе без предшествующей ЭТ и ≤1 линии ХТ по поводу HR+ HER2- мРМЖ.

Уровень клинической пользы на фоне применения комбинации рибоциклиб+ИА был значительно выше в группе пациентов с более агрессивным течением заболевания – пациенты в пре- и перименопаузе (MonaLEEsa-7) в 1 линии ЭТ и группы пациентов в постменопаузе, принимающих комбинацию рибоциклиб+фулвестрант в 1 и 2 линиях терапии (MonaLEEsa-3) (табл.2) [5].

Таблица 2. Частота объективного ответа у пациентов с висцеральными
и невисцеральными метастазами исследований MonaLEEsa 2, 3 и 7.

Уровень клинической пользы (стабилизация заболевания + частичный ответ + полный ответ)
рибоциклиб в сравнении с плацебо, %
  М-2 М-3 М-7
С висцеральными мтс78 vs 7174 vs 5979 vs 57
БЕЗ висцеральных мтс85 vs 7576 vs 7989 vs 78

M-2 (MonaLEEsa-2, рибоциклиб+ИА) – пациенты в постменопаузе без предшествующей ЭТ по поводу HR+ HER2- мРМЖ;
M-3 (MonaLEEsa-3, рибоциклиб+фулвестрант) – пациенты в постменопаузе в 1 и 2 линии терапии по поводу HR+ HER2- мРМЖ;
M-7 (MonaLEEsa-7, рибоциклиб+ИА) – пациенты в пременопаузе без предшествующей ЭТ и ≤1 линии ХТ по поводу HR+ HER2- мРМЖ.


Обновленные данные по безопасности применения рибоциклиба в комбинации с ИА/фулвестрантом
(объединенные данные исследований MonaLEEsa) [7]

Согласно объединенным данным клинических исследований III фазы MonaLEEsa-2/-3/-7 (n=1000), нежелательные явления (НЯ) на фоне приема комбинаций ЭТ с рибоциклибом обладают предсказуемым и обратимым характером течения [7]. Большинство НЯ не превышали 1-2 степени тяжести и, как правило, наблюдались в течение первых 3 месяцев терапии [7].

Нежелательным явлением, представляющим особый интерес с клинической точки зрения, является нарушение лабораторных показателей функции печени. В таблице 3 приведены объединенные данные по частоте встречаемости этого НЯ. У небольшого числа пациентов отмечалось бессимптомное повышение уровней ALT и AST всех степеней тяжести как в группе терапии рибоциклибом, так и в группе принимающих моно-ЭТ (табл.3) [7].

Таблица 3. Повышение уровней ALT и AST среди всех пациентов исследований MonaLEEsa-2/-3/-7.

НЯ Все степени 3 степень тяжести 4 степень тяжести
 Рибоциклиб+ЭТ vs Плацебо+ЭТРибоциклиб+ЭТ vs Плацебо+ЭТРибоциклиб+ЭТ vs Плацебо+ЭТ
Повышение уровня ALT15% vs 6%7% vs 1%1% vs 0%
Повышение уровня AST14% vs 6%5% vs 1%5% vs 1%

Удлинение интервала QTс ≥480 мсек, связанное с высокой специфичностью рибоциклиба к ингибированию циклин-зависимых киназ CDK4/6, было отмечено в исследованиях MonaLEEsa у небольшого числа пациентов (рис.2А). Прекращение терапии вследствие развития данного вида кардиотоксичности было диагностировано у ˂1% пациентов в каждой из групп (рибоциклиб+ЭТ vs плацебо+ЭТ) [7].

Объединенные данные исследований MonaLEEsa-2/-3/-7 по удлинению интервала QT, времени развития и длительности НЯ

Рисунок 2. Объединенные данные исследований MonaLEEsa-2/-3/-7
по удлинению интервала QT, времени развития и длительности НЯ.


Коррекция дозы и эффективность терапии
(объединенные данные исследований MonaLEEsa) [6]

По объединенным данным трех исследований III фазы MonaLEEsa, ≥1 эпизод коррекции дозы рибоциклиба потребовался 37-61,2% пациентов в первые 2-3 месяца приема рибоциклиба, и с течением времени это число значительно снижалось. Большинству пациентов требовалась только однократная коррекция дозы препарата [6], при этом эффективность терапии комбинацией рибоциклиба с ИA/фулвестрантом не зависела от факта редукции дозы, вызванного развитием нежелательных явлений (табл.4) [6].

Таблица 4. Сравнение эффективности терапии у пациентов
с НЯ-опосредованной модификацией дозы рибоциклиба.

≥1 редукции дозы в сравнении с пациентами без модификации дозы
  М-2 М-3 М-7
 Редукция дозыБез редукции дозыРедукция дозыБез редукции дозыРедукция дозыБез редукции дозы
% пациентов
с ≥1 редукцией дозы
513937
мВБП (месяцы)25,327,7НДНД27,523,8

M-2 (MonaLEEsa-2, рибоциклиб+ИА) – пациенты в постменопаузе без предшествующей ЭТ по поводу HR+ HER2- мРМЖ;
M-3 (MonaLEEsa-3, рибоциклиб+фулвестрант) – пациенты в постменопаузе в 1 и 2 линии терапии по поводу HR+ HER2- мРМЖ;
M-7 (MonaLEEsa-7, рибоциклиб+ИА) – пациенты в пременопаузе без предшествующей ЭТ и ≤1 линии ХТ по поводу HR+ HER2- мРМЖ.


Качество жизни [6]

Качество жизни – один из ключевых аспектов, который необходимо учитывать при планировании тактики лечения пациентов с рРМЖ. На SABCS’2018 были представлены объединенные данные анализа качества жизни пациентов из трех исследований III фазы MonaLEEsa. По результатам анкетирования были сделаны следующие выводы:

  • Отмечалось значимое улучшение или сохранение качества жизни по сравнению с исходным во всех трех исследованиях по всем группам терапии
  • Медиана времени до ухудшения самочувствия была сравнима в исследуемой и контрольной группах
  • Длительное и клинически значимое уменьшение болевого синдрома отмечалось во всех исследованиях MonaLEEsa

Таким образом, удвоение медианы ВБП по сравнению с терапией ИА в сочетании с поддержанием приемлемого качества жизни ставит комбинированную терапию ингибиторами CDK4/6 в сочетании с ИА или фулвестрантом на место нового «стандарта» в терапии HR+ HER2- рРМЖ, особенно подгруппы пациентов с висцеральными метастазами в качестве 1 (предпочтительно) или 2 линии терапии.


Литература:

  1. Szostakowska M, Trebińska-Stryjewska A, Grzybowska EA, Fabisiewicz A. Resistance to endocrine therapy in breast cancer: Molecular mechanisms and future goals. Breast Cancer Res Treat. 2018 Nov 1. [Epub ahead of print].
  2. Gobbini E, Ezzalfani M, Dieras V, et al. Time trends of overall survival among metastatic breast cancer patients in the real-life ESME cohort. Eur J Cancer. 2018; 96: 17-24.
  3. National Cancer Institute. Dictionary of Cancer Terms. Available at: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/visceral (link is external). Accessed November 2018.
  4. Harb WA. Management of patients with hormone receptor-positive breast cancer with visceral disease: challenges and treatment options. Cancer Manag Res. 2015; 7: 37-46.
  5. Yardley D, Chan A, Nusch A, et al. Ribociclib + endocrine therapy in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer presenting with visceral metastases: Subgroup analysis of Phase III MONALEESA trials. Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) (Abstract P6-18-07) on December 8, 2018.
  6. Beck JT, Wheatley-Price P, Neven P, et al. Patient-reported outcomes with ribociclib-based therapy in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: Results from the phase 3 MONALEESA-2, -3, and -7 trials. Presented at: 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 4-8, 2018; San Antonio, Texas. Abstract P6-18-14.
  7. Burris HA, et al. Ribociclib + Endocrine Therapy in Hormone Receptor-positive, Advanced Breast Cancer: A Pooled Safety Analysis (NCT01958021, NCT01958021, NCT02278120; N = 1889). Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) (Abstract P6-18-15) on December 8, 2018.
  8. Janni W, Burris HA, Blackwell KA, et al. First-line ribociclib plus letrozole for postmenopausal women with hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ADC): MONALEESA-2 safety results. Presented at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) (Abstract 1047 [poster]) on June, 2017.
  9. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Ann Oncol. 2018 Jul 1; 29(7): 1541-1547.
  10. Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol. 2018 Aug 20; 36(24): 2465-2472.
  11. Tripathy D, Im SA, Colleoni M, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Jul; 19(7): 904-915.

1099990/onco/html/01.19/1