Новости онкологии

11.03.2019

Рак предстательной железы. Новые возможности терапии, представленные на симпозиуме GU ASCO 2019

Гафанов Рустем Айратович Гафанов Рустем Айратович
Старший научный сотрудник
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии»,
кандидат медицинских наук,
Москва


В терапии метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы (мГЧРПЖ) в ближайшее время будет зарегистрирован еще один вариант лечения. Andrew J. Armstrong et al. представили результаты исследования III фазы ARCHES. 1150 мужчин были рандомизированы в группы энзалутамид + андрогендепривационная терапия (АДТ) или плацебо + АДТ. В целом 67% пациентов имели отдаленные метастазы при первичном диагнозе, у 63% пациентов была высокая степень распространенности процесса, 18% пациентов до этого получили доцетаксел. Медиана наблюдения в исследовании пока составила 14,4 мес. Выживаемость без рентгенологической прогрессии (рВБП) была статистически достоверно выше в группе энзалутамид+АДТ против плацебо+АДТ со снижением риска наступления события на 61% (не достигнута против 19,4 мес.; HR 0,39; р<0,0001). Аналогичное преимущество рВБП было зарегистрировано в заранее определенных подгруппах по объему, характеру распространенности метастазов, региону и предшествующей химиотерапии доцетакселом. Исходя из этого, авторы пришли к выводу, что энзалутамид в сочетании с АДТ достоверно улучшал рВБП и другие конечные точки эффективности по сравнению с АДТ при мГЧРПЖ, а анализ нежелательных явлений согласовался с профилем безопасности энзалутамида в предыдущих клинических исследованиях при кастрационно-резистентном раке предстательной железы.

Вторичные конечные точки исследования также были достигнуты в группе энзалутамид+АДТ. Данные общей выживаемости не окончательные, результаты будут представлены, как только будет достаточным период наблюдения и эти данные станут зрелыми. На момент анализа исследования зарегистрировано только 84 случая смерти (25% от необходимого количества случаев). Наблюдалось статистически недостоверное снижение смертности на 19% в пользу энзалутамида (HR 0,81; p=0,33).

Нежелательные явления (НЯ) 3-4 степени были зарегистрированы у 23,6% пациентов в группе энзалутамида по сравнению с 24,7% в группе плацебо. Возможно, энзалутамид станет альтернативой абиратерону и доцетакселу для мужчин с метастатической болезнью de novo [1].

Исследование III фазы LATITUDE, данные которого были впервые представлены на конгрессе ASCO в 2017 году, изучало эффективность абиратерона и преднизолона с АДТ у больных мГЧРПЖ высокого риска. 1199 пациентов были рандомизированы для получения АДТ с абиратероном и преднизоном в сравнении с АДТ с двойным плацебо. На этом симпозиуме GU ASCO 2019 был представлен окончательный анализ исследования при медиане наблюдения 51,8 месяца (~22 месяца от первого промежуточного анализа и представления результатов) после регистрации 618 смертей (275 [46%] в группе абиратерон + преднизолон и 343 [57%] в группе плацебо).

Общая выживаемость при лечении абиратероном с преднизолоном продолжала демонстрировать преимущество по сравнению с плацебо (53,3 месяца против 36,5 месяца в группе плацебо; HR 0,66; 95% ДИ: 0,56-0,78; р<0,0001). По сравнению с HR 0,62 в первоначальной презентации это значение немного ниже, но все же существенно. Были также статистически достоверно улучшены все вторичные конечные точки исследования, включая время до прогрессирования по боли (HR 0,72; p=0,0002), время до скелетных осложнений (HR 0,75; p=0,018), время до начала химиотерапии (HR 0,51; p<0,0001), время до последующей терапия (HR 0,45; р<0,0001) и выживаемость без прогрессирования 2 (ВБП2). Последний показатель был уникальной оценкой исследования LATITUDE, которая включала время до прогрессирования при второй линии терапии. Оно также было статистически достоверно улучшено в группе начальной терапии абиратероном с преднизолоном (HR 0,584 p<0,0001).

Основываясь на этом окончательном анализе, авторы отметили, что абиратерон с преднизолоном + АДТ демонстрирует достоверное преимущество по сравнению только с АДТ у мужчин с мГЧРПЖ высокого риска. Представленные данные по эффективности и частоте НЯ согласуются с первым и вторым промежуточным анализом и подтверждают этот вариант лечения как стандарт медицинской помощи [2].

Только в прошлом году, на симпозиуме GU ASCO 2018, были представлены результаты двух знаковых исследований – SPARTAN и PROSPER у пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным раком простаты (нмКРРПЖ). В этих исследованиях апалутамид и энзалутамид, антиандрогены нового поколения, продемонстрировали увеличение безметастатической выживаемости на ~2 года по сравнению с одной только АДТ. Тем не менее, продолжается дальнейшая разработка препаратов, воздействующих на андрогенную ось регуляции. Одним из таких агентов является даролутамид, являющийся структурно уникальным антагонистом андрогеновых рецепторов (АР). С одной стороны, он не проникает через гематоэнцефалический барьер, что может привести к снижению токсичности для ЦНС. Также было продемонстрировано, что даролутамид обладает высоким сродством к АР, низким сродством к ГАМК-рецепторам и, следовательно, более низким потенциалом для взаимодействия с другими лекарственными препаратами.

Karim Fizazi et al. представили данные об эффективности и безопасности даролутамида в исследовании ARAMIS. Это двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы, в которое было рандомизировано 1509 пациентов: 955 мужчин в группу даролутамида и 554 мужчин в группу плацебо. На момент анализа данных 64% пациентов, принимавших даролутамид, и 36% пациентов, получавших плацебо, все еще получали первоначальное лечение. Следует отметить, что большинство пациентов (~70%) имели скорость удвоения ПСА ≤6 месяцев, а многие получали >2 линий гормональной терапии до включения в исследование. Медиана безметастатической выживаемости составила 40,4 мес. в группе даролутамида по сравнению с 18,4 мес. в группе плацебо (HR 0,41; 95% ДИ 0,34-0,50; р<0,0001), что соответствовало снижению риска появления метастазов или смерти на 59%. При анализе подгрупп это преимущество было отмечено во всех основных подгруппах. Общая выживаемость показала тенденцию в пользу даролутамида без статистически достоверных различий с группой плацебо, при этом медиана в обеих группах не была достигнута (HR 0,71; 95% ДИ 0,50-0,99; р=0,045). Медиана времени до прогрессирования по боли достоверно улучшалась в группе даролутамида и не была достигнута в обеих группах (HR 0,65; 95% ДИ 0,53-0,79; р<0,0001). Эти результаты сопоставимы с результатами исследований, в которых изучался апалутамид и энзалутамид при нмКРРПЖ.

Другие вторичные и исследовательские конечные точки эффективности также были в пользу даролутамида по сравнению с плацебо. Выживаемость без прогрессирования: 62% снижение риска локального прогрессирования, отдаленных метастазов или смерти (36,8 мес. против 14,8 мес.; HR 0,38; р<0,0001); время до первой цитотоксической химиотерапии: HR 0,43, р<0,001; время до скелетных осложнений: HR 0,43, p=0,011.

Основываясь на этих данных, авторы отметили, что даролутамид имеет эффективность, аналогичную уже одобренным препаратам при нмКРРПЖ по сравнению с одной АДТ, хорошо переносится и имеет минимальные побочные эффекты [3].

Доцетаксел и энзалутамид являются одобренными FDA препаратами для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ). TAX327 было знаковым исследованием, которое продемонстрировало, что доцетаксел увеличивает общую выживаемость, уменьшает боль и снижает уровень ПСА в сыворотке крови, а также положительно влияет на качество жизни пациента по сравнению с митоксантроном у пациентов с мКРРПЖ. Исследования AFFIRM и PREVAIL продемонстрировали, что энзалутамид увеличивает общую выживаемость у пациентов как после, так и до химиотерапии доцетакселом. Однако на сегодняшний день нет данных об эффективности комбинации этих двух препаратов.

В многоцентровом рандомизированном исследовании II фазы CHEIRON комбинация доцетаксел + энзалутамид (DE) сравнивалась с одним доцетакселом (D) для лечения в первой линии пациентов с мКРРПЖ. 246 пациентов были рандомизированы в группы DE или D. Через 6 месяцев после начала лечения 89,1% пациентов, получавших DE, не имели прогрессирования по сравнению с 72,8% пациентов, получавших D. Снижение уровня ПСА на 50% также было выше в группе DE, чем в группе D (92,2% против 70,0%; р<0,0001). Медиана выживаемости без прогрессирования была статистически достоверно выше в группе DE, чем в группе D: 11,3 мес. против 9,1 мес. (р=0,004), но общая выживаемость, как было установлено, существенно не различалась: 33,7 мес. против 29,6 мес. С точки зрения безопасности фебрильная нейтропения наблюдалась у 10 пациентов в группе DE и у 5 пациентов в группе D. Другие нежелательные явления 3/4 степени, такие как нейтропения и анемия, встречались с одинаковой частотой в обеих группах.

Это первое рандомизированное исследование II фазы доцетаксела и энзалутамида для пациентов с мКРРПЖ, которое продемонстрировало, что комбинация этих препаратов увеличивает медиану выживаемости без прогрессирования заболевания, но, тем не менее, не влияет на общую выживаемость [4].

Простатспецифический мембранный антиген (PSMA) гиперэкспрессируется в тканях предстательной железы, особенно при злокачественном процессе. Лютеций-177 (177Lu) представляет собой небольшую радиоактивно меченую молекулу, которая связывается с PSMA и доставляет дозу β-излучения в опухолевые клетки.

В проспективное исследование II фазы было включено 50 пациентов с мКРРПЖ после прогрессирования на фоне стандартных вариантов терапии (доцетаксел, кабазитаксел, абиратерон или энзалутамид). Больные получали до 4 циклов LuPSMA каждые 6 недель. Снижение уровня ПСА ≥50% было отмечено у 32 из 50 пациентов (64%; 95% ДИ 50-77%), включая 22 случая (44%; 95% ДИ 30-59%) со снижением ПСА ≥80%. В начале исследования 27 пациентов имели измеримые метастатические очаги, из них в 56% случаев был отмечен частичный или полный ответ на лечение со стороны таргетных очагов. Медиана ВБП по ПСА составила 6,9 мес. (95% ДИ 6,0-8,7), а медиана общей выживаемости – 13,3 мес. (95% ДИ 10,5-18,0). При последующем прогрессировании дополнительно LuPSMA вводился 14 пациентам. Снижение уровня ПСА ≥50% было отмечено у 9 пациентов (64%), что указывает на возможность повторного лечения. В целом, LuPSMA хорошо переносился. Наиболее распространенными токсическими эффектами 1-2 степени, связанными с LuPSMA, были преходящая сухость во рту (68%), тошнота (48%) и утомляемость (36%). Нежелательные явления 3-4 степени встречались не так часто и были связаны с тромбоцитопенией (10%) и анемией (10%).

Данные этой расширенной группы из 50 пациентов подтверждают высокую частоту ответов и низкую токсичность LuPSMA у мужчин, которые прогрессировали после стандартной терапии. У пациентов, которые впоследствии прогрессировали и которым дополнительно вводили LuPSMA, также наблюдались высокие показатели ответа, что указывает на то, что лечение можно повторять с хорошим ответом. Эти результаты послужили основой для проведения рандомизированных контролируемых исследований, проводимых в настоящее время: исследование ANZUP / PCFA TheraP (LuPSMA против кабазитаксела) и Endocyte VISION [5].

В последние годы иммунотерапия ингибиторами контрольных точек произвела революцию в лечении многих злокачественных новообразований. Тем не менее, в ранних клинических исследованиях при раке предстательной железы результаты иммунотерапии были малообнадеживающими. Несмотря на это, последующие исследования показали, что в отдельных популяциях могут наблюдаться ответные реакции на ингибиторы иммунных контрольных точек в сочетании с агентами, нацеленными на андрогеновые рецепторы.

В исследовании II фазы CheckMate 650 комбинация ипилимумаба с ниволумабом изучалась в популяции пациентов с мКРРПЖ. В 1 когорту включались больные с бессимптомным или малосимптомным заболеванием до химиотерапии, во 2 когорту – с аналогичными клиническими проявлениями, но после химиотерапии. Пациенты на 1 этапе получали лечение комбинацией препаратов (ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг) каждые 3 недели по четыре инфузии. Далее продолжалось лечение только ниволумабом по 480 мг каждые 4 недели. Частота объективных ответов в когорте 1 составила 25%, в когорте 2 – 10%, по 2 (6%) пациента в каждой из когорт достигли полного ответа.

С точки зрения анализа биомаркеров экспрессия PD-L1 ≥1% на опухолевых клетках оказалась предиктором лучшего ответа на лечение у 4 из 12 пациентов (33%). Опухоли с дефектами генов репарации ДНК (DDR) также характеризовались лучшими ответами на лечение (40%, 4/10). Статус TMB (уровень мутационной нагрузки) определяли количественно на основании того, была ли опухоль выше или ниже среднего значения TMB в когорте, которое составляет 74,5 мутации/pt. В случаях, где были классифицированы высокие значения ТМВ, частота объективных ответов составила 56% (9/16).

С точки зрения безопасности 40-50% всех пациентов испытывали токсичность 3-5 степени. Чаще всего отмечались диарея, усталость и сыпь, как это наблюдалось при использовании этой комбинации препаратов при других типах опухолей. Следует отметить, что около половины всех пациентов досрочно прекратили участие в исследовании из-за токсичности. Средняя продолжительность терапии составила 2,1 месяца в когорте 1 и 1,4 месяца в когорте 2.

Ипилимумаб/ниволумаб является активной терапией для небольшой части пациентов с мКРРПЖ, как до, так и после химиотерапии. Мутации с высоким уровнем ТМВ, PD-L1 ≥1%, DDR и HRD являются предикторами лучшего ответа на иммунотерапию. Таким образом, активное использование биомаркеров имеет решающее значение для выявления групп пациентов, которые лучше всего ответят на ингибирование иммунных контрольных точек. Значительная часть пациентов прекратила лечение из-за токсичности. Неизвестно, может ли другой режим дозирования быть более приемлемым. Длительное наблюдение важно, чтобы увидеть, может ли эта комбинация обеспечить долгосрочный ответ, как это было продемонстрировано при меланоме и почечноклеточном раке [6].

У пациентов с мКРРПЖ и дефектами генов репарации ДНК (DDR) продолжительность жизни меньше, чем у тех, у которых нет DDR. Современные методы лечения мКРРПЖ в 3 и последующих линиях связаны с плохими ответами на лечение, а медиана выживаемости без прогрессирования редко достигает 4 месяцев. Нирапариб является высокоселективным ингибитором поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), демонстрирующим активность в отношении ДНК-репаративных полимераз PARP-1 и PARP-2, и в настоящее время одобрен в качестве поддерживающей терапии при рецидивирующем раке яичников.

GALAHAD – это многоцентровое открытое исследование II фазы, в котором изучается безопасность и эффективность нирапариба у пациентов с мКРРПЖ и DDR с прогрессией как минимум на одной линии химиотерапии таксанами и одной линии антиандрогенов нового поколения. Образцы плазмы пациентов оценивали на DDR, включая мутации в BRCA 1/2, ATM, FANCA, PALB2, CHEK2, BRIP1 и HDAC2 с использованием циркулирующей в плазме ДНК опухоли. В общей сложности 120 пациентов были включены в исследование и имели как минимум 2 месяца наблюдения. Из 50 пациентов с DDR у 29 был BRCA 1/2, а у 21 – не BRCA мутации.

Медиана продолжительности лечения составила 3,9 месяца (IQR 1-19 месяцев). Комбинированная частота ответа составила 62% (18/29) при мутациях BRCA 1/2 (95% ДИ 42-79) по сравнению с 23,8% (5/21) при отсутствии мутаций в BRCA 1/2 (95% ДИ 8-47). Частота объективных ответов составила 37,5% (6/16) у пациентов с мутациями в BRCA 1/2 (95% ДИ 15-64) и 13,3% (2/15) в группе без мутаций в BRCA (95% ДИ 1,7-40,5). Конверсия СТС (циркулирующие опухолевые клетки) составила 41,4% (12/29) в группе BRCA 1/2 (95% ДИ 23-61) и 19% (4/21) в группе, не относящейся к BRCA (95% ДИ 5,5-41,9). В общей сложности 118 (98%) пациентов имели по крайней мере одно нежелательное явление любой степени. Наиболее частыми побочными эффектами были анемия (26%) и нейтропения (8%).

Первичные результаты исследования GALAHAD позволяют предположить, что нирапариб обладает клинической активностью у пациентов с рецидивирующим, рефрактерным к другим вариантам лечения мКРРПЖ c DDR. Более высокий комбинированный и объективный ответ был получен в случае BRCA 1/2 при биаллельном DDR [6].

Литература:

  1. Andrew J. Armstrong, et al. Phase 3 study of androgen deprivation therapy (ADT) with enzalutamide (ENZA) or placebo (PBO) in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC): The ARCHES trial. Journal of Clinical Oncology 37, no. 7_suppl (March 1 2019), 687-687.
  2. Karim Fizazi, et al. Final analysis of phase III LATITUDE study in patients (pts) with newly diagnosed high-risk metastatic castration-naïve prostate cancer (NDx-HR mCNPC) treated with abiraterone acetate + prednisone (AA+P) added to androgen deprivation therapy (ADT). Journal of Clinical Oncology 37, no. 7_suppl (March 1 2019), 141-141.
  3. Karim Fizazi, et al. ARAMIS: Efficacy and safety of darolutamide in nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC). Journal of Clinical Oncology 37, no. 7_suppl (March 1 2019), 140-140.
  4. Orazio Caffo, et al. A multicentric phase II randomized trial of docetaxel (D) plus enzalutamide (E) versus docetaxel (D) as first-line chemotherapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): CHEIRON study. Journal of Clinical Oncology 37, no. 7_suppl (March 1 2019), 148-148.
  5. Michael Hofman, et al. Results of a 50 patient single-center phase II prospective trial of Lutetium-177 PSMA-617 theranostics in metastatic castrate-resistant prostate cancer. Journal of Clinical Oncology 37, no. 7_suppl (March 1 2019), 228-228.
  6. Padmanee Sharma, et al. Initial results from a phase II study of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC; CheckMate 650). Journal of Clinical Oncology 37, no. 7_suppl (March 1 2019), 142-142.
  7. Matthew Raymond Smith, et al. Phase II study of niraparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) and biallelic DNA-repair gene defects (DRD): Preliminary results of GALAHAD. Journal of Clinical Oncology 37, no. 7_suppl (March 1 2019), 202-202.