Новости онкологии

11.03.2019

Кардинальные изменения первой линии терапии метастатического почечно-клеточного рака. Новости симпозиума GU ASCO 2019

Тимофеев Илья Валерьевич Тимофеев Илья Валерьевич
Директор Бюро по изучению рака почки,
директор Российского общества клинической онкологии,
член научного совета Kidney Cancer Association,
член Рабочей группы IDEA Award ASCO,
Москва


Прошедший в Сан-Франциско симпозиум ASCO «Опухоли мочеполовой системы» (GU ASCO 2019) был насыщен исследованиями, результаты которых в ближайшее время изменят подходы к лечению метастатического почечно-клеточного рака (мПКР). Больше всего изменения затронут первую линию терапии светлоклеточного мПКР.

Пембролизумаб + Акситиниб

Одним из ожидаемых сообщений было представление результатов многоцентрового рандомизированного исследования 3 фазы KEYNOTE-426 [1]. В исследовании пациенты, не получавшие ранее терапию по поводу светлоклеточного мПКР, были рандомизированы в группу ингибитора контрольных точек пембролизумаба в комбинации с таргетным препаратом акситинибом (N=432), а также в группу сунитиниба, являющегося стандартом первой линии и выбранного в качестве препарата сравнения (N=429). Пембролизумаб назначался в стандартной дозе 200 мг, внутривенно, каждые 3 недели. Акситиниб также использовался в стандартной дозе 5 мг, 2 раза в день, перорально, ежедневно, с возможностью титрации дозы до 7 и 10 мг. Сунитиниб пациенты получали в режиме 4/2.

Группы были сопоставимы по основным клиническим характеристикам. Хотелось бы описать популяцию пациентов в группе комбинированного лечения. Медиана возраста в ней составила 62 года, при этом преобладающее большинство (60%) пациентов было младше 65 лет. На 71% группа была представлена мужчинами, на 83% – пациентами с нефрэктомией в анамнезе. Только 13% больных имели неблагоприятный прогноз согласно критериям IMDC. У 73% больных более двух органов было поражено метастазами: преимущественно легкие (73%), лимфатические узлы (46%) и кости (24%). У 51 из 285 пациентов с известной архитектоникой опухоли определялись признаки саркоматоидного мПКР. Экспрессия PD-L1 не являлась критерием включения и не влияла на статистическую гипотезу. CPS (combined positive score) ≥1 (то есть наличие экспрессии PD-L1) отмечался у 59,3% больных в группе комбинации и у 61,7% – в группе сунитиниба.

Первичными конечными точками в исследовании были общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Дополнительные критерии включали частоту объективных ответов, длительность ответа и безопасность. Оценка проводилась независимым комитетом.

При медиане наблюдения 12,8 мес. медиана ОВ не была достигнута. Риск смерти в группе пембролизумаба-акситиниба был ниже на 47% по сравнению с сунитинибом (HR=0,53). Различия оказались достоверными (P<0,0001, рисунок 1).

Кривые ОВ в исследовании KEYNOTE-426

Рисунок 1. Кривые ОВ в исследовании KEYNOTE-426 (Rini et al. NEJM 2019 [2]).

Однолетняя ОВ составила 89,9% и 78,3% в этих группах, а 18-месячная ОВ – 82,3% и 72,1%, соответственно. Медиана ВБП была 15,1 мес. в группе комбинации и 11,1 мес. в группе сунитиниба (HR=0,69; P<0,001). Преимущества пембролизумаба-акситиниба наблюдались во всех подгруппах вне зависимости от прогноза пациента и статуса PD-L1. Следовательно, обе первичные конечные точки были достигнуты, исследование оказалось позитивным.

Частота ответов на лечение также выгодно отличалась в пользу комбинации (59,3% по сравнению с 35,7% для сунитиниба). 5,8% и 1,9% больных имели полные ответы, получая комбинацию и сунитиниб. Медиана длительности ответа не была достигнута в группе пембролизумаба-акситиниба и составила 15,2 мес. в контрольной группе.

По частоте развития нежелательных явлений группы не отличались. Практически у всех пациентов были зарегистрированы побочные эффекты (более 98%). Использование комбинации пембролизумаба и акситиниба сопровождалось развитием токсичности 3-4 степени у 75,8% больных, а назначение сунитиниба – у 70,6%. Наиболее частыми вариантами нежелательных явлений в группе комбинации были диарея, гипертензия, утомляемость, гипотиреоз, снижение аппетита и ладонно-подошвенный синдром. Токсичность привела к прекращению терапии одним из препаратов комбинации у 30,5% пациентов, обоими препаратами – у 10,7%. Кроме того, у 69,9% больных требовался перерыв в лечении и у 20,3% – снижение дозы.

Делая выводы, можно с уверенностью отметить высокую эффективность комбинации пембролизумаба и акситиниба у пациентов со светлоклеточным мПКР, ранее не получавших терапию. Более того, эта комбинация – прямое доказательство целесообразности сочетания ингибитора контрольных точек и таргетного препарата. Хочется напомнить, что в монотерапии пембролизумаб демонстрировал более скромные показатели. В исследовании 2 фазы KEYNOTE-427 с включением 110 пациентов частота объективных ответов составляла 38,2%, медиана ВБП – 8,7 мес. [3]. Добавление акситиниба к пембролизумабу привело к увеличению числа пациентов с ответом более чем на 20% и удлинению ВБП на 70% по сравнению с монотерапией пембролизумабом. За возросшую эффективность комбинация рассчиталась увеличенной токсичностью. Частота серьезных нежелательных явлений увеличилась в 3 раза (при монотерапии пембролизумабом была 22,7%). Однако частота отмены лечения из-за побочных эффектов уложилась в известный для терапии мПКР диапазон – 11-30%, что свидетельствует о возможности управления нежелательными явлениями комбинации.

Авелумаб + Акситиниб

Результаты исследования 3 фазы эффективности комбинации другого ингибитора контрольных точек – авелумаба и акситиниба были представлены еще на ESMO 2018 [4]. В исследовании JAVELIN Renal 101 пациенты со светлоклеточным мПКР были рандомизированы в группу авелумаба-акситиниба (N=442) или в группу сунитиниба (N=444) [5]. Главным отличием этого исследования от предыдущего было построение статистической гипотезы по оценке ВБП и ОВ в когорте пациентов, экспрессирующих PD-L1. 560 из 886 (63,2%) больных имели экспрессию PD-L1, оцениваемую как окрашивание ≥1% иммунных клеток в опухолевом образце с использованием иммуногистохимического теста SP263 (Ventana). Считается, что экспрессия PD-L1 у больных мПКР сопряжена с худшим прогнозом и снижением эффективности таргетной терапии.

На GU ASCO 2019 были представлены новые результаты эффективности комбинации в различных подгруппах. Прежде всего хочется отметить, что первичная конечная точка – ВБП – была достигнута: медиана ВБП составила 13,8 мес. в экспериментальной группе и 7,2 мес. – в контрольной (P<0,001, рисунок 2).

Кривые ВБП в группах пациентов с PD-L1 экспрессией в исследовании JAVELIN Renal 101

Рисунок 2. Кривые ВБП в группах пациентов с PD-L1 экспрессией
в исследовании JAVELIN Renal 101 (Motzer et al. NEJM 2019 [6]).

Что вызвало интерес, так это сохранившиеся различия по данному параметру и в общей когорте пациентов (как с экспрессией PD-L1, так и без): 13,8 мес. и 8,4 мес. для авелумаба-акситиниба и сунитиниба соответственно (P<0,001). Медиана ОВ – вторая главная конечная точка – в настоящее время в группах не достигнута и наблюдение продолжается.

Частота объективных ответов у пациентов с экспрессией PD-L1 была в 2 раза лучше в группе комбинированного лечения – 55,2% по сравнению с 25,5% для сунитиниба. Существенные различия также отмечались и в общей когорте – 51,4% и 25,7%. Полные ответы были зарегистрированы у 4,4% больных, получавших авелумаб-акситиниб, и у 2,1% получавших сунитиниб. Все объективные ответы оказались длительными, медиана не была достигнута.

Важнейшим моментом стала оценка эффективности комбинации в зависимости от прогноза по критериям IMDC и MSKCC. Комбинация двух препаратов сохранила свое превосходство над сунитинибом во всех прогностических группах. Однако ради справедливости нужно отметить, что пациентов с плохим прогнозом было не так много – 10-16%, что позволяет лишь сделать предварительный вывод об эффективности в этой когорте.

Если посмотреть на профиль токсичности комбинации, то снова нежелательные явления всех степеней были отмечены у 99,5% больных, а частота нежелательных явлений 3 степени и выше составила 71,2%. Профиль токсичности очень похож на профиль комбинации пембролизумаба-акситиниба. В группе авелумаба-акситиниба также наиболее часто встречались диарея, гипертензия, утомляемость, тошнота, ладонно-подошвенный синдром. У 7,6% больных пришлось отменить оба препарата из-за токсичности. Однако 10,8% пациентов имели даже эскалацию дозы акситиниба.

Таким образом, комбинация авелумаба и акситиниба показала значительные преимущества по сравнению с сунитинибом в когортах не получавших ранее терапию пациентов со светлоклеточным мПКР, как экспрессирующих PD-L1, так и вне зависимости от экспрессии PD-L1. Приведенные факты равной эффективности комбинации в группах с и без PD-L1 экспрессии являются интересными, но вряд ли стоит экстраполировать их на генеральную совокупность – ведь исследование было статистически спланировано доказать различия по основным точкам только в когорте экспрессирующих больных, а, следовательно, с позиций доказательной медицины мы не имеем достаточных оснований использовать препараты у всех пациентов, без знания уровня экспрессии. С другой стороны, стало совершенно очевидно, что назначение таргетных препаратов в монотерапии у пациентов с экспрессией PD-L1 не приводит к позитивному эффекту. Вот уже не в первый раз в этой когорте больных сунитиниб показывает медиану ВБП 7 мес. Те же цифры демонстрировались в исследовании IMMOTION 151 [7].

Ниволумаб + Ипилимумаб

Наконец, результаты 30-месячного наблюдения в исследовании CheckMate 214, в котором изучалась эффективность комбинации ниволумаба и ипилимумаба у пациентов с мПКР и промежуточным/плохим прогнозом, ранее не получавших терапию, были представлены на симпозиуме [8]. Комбинация продемонстрировала достоверные преимущества по общей выживаемости и частоте ответов по сравнению с сунитинибом, о чем писали ранее [9]. В настоящий момент комбинация ниволумаба и ипилимумаба наиболее близка к практическому использованию в России, так как была официально зарегистрирована для применения. Эта лечебная опция уже добавлена в практические рекомендации NCCN [10] и новую версию рекомендаций ESMO [11] как стандарт с наивысшим уровнем доказательности 1.

Отдаленные результаты эффективности и токсичности представляют большой интерес, отражая длительное воздействие на исходы. Медиана продолжительности жизни в группе комбинации так и не была достигнута – более 50% больных живы. В группе сунитиниба этот показатель составил 26,6 мес. Различия оказались существенными (HR=0,63; P<0,0001). 2-летняя ОВ составила 66% и 53% соответственно. Частота объективных ответов была как в абсолютных цифрах (42% по сравнению с 29%), так и статистически (P=0,0001) лучше при терапии ниволумабом и ипилимумабом. Представить раньше, что 11% таких прогностически тяжелых пациентов будут иметь полные ответы, то есть когда все метастазы исчезают, было сложно. Теперь это реальность.

В течение 30 месяцев число нежелательных явлений в группе комбинации существенно не изменилось. Так, 5 дополнительных пациентов, получавших комбинацию, и 7 пациентов, получавших сунитиниб, имели нежелательные явления 3-4 степени, при этом только у 1 и 3 пациентов из этих групп терапия была прервана из-за токсичности.

Значительным прорывом можно считать появление новой опции терапии пациентов с промежуточным и плохим прогнозом. Для последней группы лишь темсиролимус имел наивысшую категорию доказательности, обеспечивая медиану ОВ в 10,9 мес. [12]. Комбинация ниволумаба и ипилимумаба снижает риск смерти на 37% по сравнению с сунитинибом. Долгосрочное наблюдение за больными, получавшими комбинацию двух ингибиторов контрольных точек, подтверждает ее эффективность. Использование ипилимумаба в низкой дозе (1 мг/кг) привело к умеренной токсичности комбинации без потери эффективности. Качество жизни пациентов, получающих комбинацию, было также значимо лучшим; симптомы болезни регистрировались реже у этих пациентов [13].

Сравнение эффективности комбинаций.
Возможный алгоритм назначения препаратов в будущем

Итак, 3 новые комбинации входят в первую линию терапии светлоклеточного мПКР. Возникает вопрос, можно ли сравнивать эффективность этих комбинаций? Сопоставить цифры достаточно просто, но, с моей точки зрения, делать это не совсем правильно. Комбинация пембролизумаба/акситиниба изучалась в общей когорте больных вне зависимости от статуса экспрессии PD-L1. Комбинация авелумаба/акситиниба изучалась у пациентов с экспрессией PD-L1, что изменяет течение болезни. Обе комбинации достаточно хорошо изучены в группах благоприятного и промежуточного прогноза и недостаточно – в группе плохого прогноза (только 13% и 12% больных с плохим прогнозом включены в соответствующие исследования). Комбинация ниволумаба/ипилимумаба, наоборот, изучалась у пациентов с промежуточным и плохим прогнозом, но без оглядки на экспрессию PD-L1 как определяющий фактор.

Таким образом, картина складывается удачно: появление трех комбинаций позволит персонализировать терапию. Предположу следующий алгоритм (рисунок 3). На первом этапе всем пациентам со светлоклеточным раком определяется экспрессия PD-L1. В случае экспрессии пациентам назначается комбинация авелумаба и акситиниба. У пациентов с отсутствием экспрессии оценивается прогноз. При благоприятном прогнозе показанием будет комбинация пембролизумаба и акситиниба, при плохом – ниволумаба и ипилимумаба. При промежуточном прогнозе обе комбинации могут быть назначены пациенту. Таргетные препараты в монорежимах переместятся из первой линии в последующие.

Возможный алгоритм назначения препаратов в первой линии терапии мПКР

Рисунок 3. Возможный алгоритм назначения препаратов в первой линии терапии мПКР.


Литература:

  1. Powles, et al. Pembrolizumab (pembro) plus axitinib (axi) versus sunitinib as first-line therapy for locally advanced or metastatic renal cell carcinoma (mRCC): phase III KEYNOTE-426 study. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.7S; abstr.543).
  2. Rini, et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019 Feb 16. doi: 10.1056/NEJMoa1816714. [Epub ahead of print].
  3. McDermott, et al. Pembrolizumab monotherapy as first-line therapy in advanced clear cell renal cell carcinoma (accRCC): Results from cohort A of KEYNOTE-427. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr.4500).
  4. Motzer, et al. JAVELIN Renal 101: A randomized, phase III study of avelumab + axitinib vs sunitinib as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (aRCC). Abstract LBA6_PR. Annals of Oncology, Volume 29, Supplement 8.
  5. Choueiri, et al. Subgroup analysis from JAVELIN Renal 101: Outcomes for avelumab plus axitinib (A + Ax) versus sunitinib (S) in advanced renal cell carcinoma (aRCC). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.7S; abstr.544).
  6. Motzer, et al. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019 Feb 16. doi: 10.1056/NEJMoa1816047. [Epub ahead of print].
  7. Motzer, et al. IMmotion151: A Randomized Phase III Study of Atezolizumab Plus Bevacizumab vs Sunitinib in Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma (mRCC). Journal of Clinical Oncology 36, no.6_suppl (February 20, 2018), p.578-578.
  8. Tannir, et al. Thirty-month follow-up of the phase III CheckMate 214 trial of first-line nivolumab + ipilimumab (N+I) or sunitinib (S) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.7S; abstr.547).
  9. Motzer, et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018 Apr 5; 378(14): 1277-1290.
  10. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer, version 3.2019.
  11. Escudier, et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2019 Feb 21. pii: mdz056. doi: 10.1093/annonc/mdz056. [Epub ahead of print].
  12. Hudes, et al. Temsirolimus, Interferon Alfa, or Both for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 2271-81.
  13. Cella, et al. Patient-reported outcomes of patients with advanced renal cell carcinoma treated with nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib (CheckMate 214): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Feb; 20(2): 297-310.