Новости онкологии

28.02.2019

Новости симпозиума ASCO «Опухоли ЖКТ 2019»

Бесова Наталия Сергеевна Бесова Наталия Сергеевна
Ведущий научный сотрудник химиотерапевтического отделения №1
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель рабочей группы по разработке
Практических рекомендаций RUSSCO,
кандидат медицинских наук,
Москва


В Сан-Франциско (США, Калифорния) 17-19 января 2019 г. состоялась очередная ежегодная конференция Американского общества клинической онкологии по злокачественным опухолям желудочно-кишечного тракта (ASCO GI 2019).

Обзор представленных работ показывает, что идет активное накопление данных по иммунотерапии злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта различной локализации.

В исследовании III фазы KEYNOTE-181 проведено сравнение эффективности пембролизумаба и химиотерапии во 2-й линии лечения больных распространенным раком пищевода. Было рандомизировано 628 больных, включая 401 – с плоскоклеточным раком пищевода и 222 пациента, в опухоли которых CPS ≥10. Главной целью исследования было сравнение общей выживаемости больных, получавших пембролизумаб или химиотерапию во 2-й линии лечения при значении комбинированного позитивного показателя (CPS) PDL-1 ≥10, в когорте пациентов плоскоклеточным раком, в общей популяции больных, включенных в протокол. Медиана наблюдения за больными на пембролизумабе составила 7,1 мес., на химиотерапии – 6,9 мес.

При CPS ≥10 в опухоли медиана общей выживаемости (МОВ) больных на пембролизумабе была достоверно выше, чем на химиотерапии (N=222; МОВ 9,3 vs 6,7 мес.; HR 0,69; 95% ДИ 0,52-0,93; P=0,0074), как и 1-годичная выживаемость: 43% vs 20%. Однако в когорте больных плоскоклеточным раком пищевода (N=401) разница в выживаемости не достигла запланированной и была недостоверной (8,2 vs 7,1 мес; HR 0,78; 95% ДИ 0,63-0,96; P=0,0095), как и в общей популяции включенных пациентов (N=628; 7,1 vs 7,1 мес.; HR 0,89; 95% ДИ 0,75-1,05; P=0,0560).

Таким образом, пембролизумаб можно считать новым стандартом 2-й линии лечения больных диссеминированным плоскоклеточным раком пищевода, экспрессирующим PD-L1 только при CPS ≥10 [1].

Активность пембролизумаба при нейроэндокринных опухолях оказалась чрезвычайно низкой. В исследовании II фазы KEYNOTE-158 107 больным диссеминированными нейроэндокринными опухолями, 67,3% из которых получили 2 и более линий лечения, был назначен пембролизумаб. У 15,9% включенных больных опухоли были PD-L1 позитивными: CPS ≥1. Объективный эффект, являвшийся главной целью исследования, составил 3,7% (95% ДИ 1,0-9,3), при этом в 4 случаях при PD-L1 негативных опухолях у 61 больного была отмечена стабилизация болезни. Медиана выживаемости без прогрессирования болезни (МВБП) составила 4,1 мес,. 6-месячная ВБП – 38,2%, 6-месячная общая выживаемость – 84,6% [2].

Теоретически комбинация анти-PD-L1 и анти-CTLA-4 препаратов может обладать аддитивным противоопухолевым эффектом или синергизмом. Это предположение легло в основу рандомизированного исследования II фазы CCTG CO.26 по сравнению эффективности комбинации дурвалумаба (Д) с тремелимумабом (Т) и оптимальной симптоматической терапии (ОСТ) у 179 больных химиорезистентным колоректальным раком без дефицита гомологичной репарации ДНК. Медиана наблюдения за больными составила 15,2 мес. Применение комбинации Д+Т по сравнению с ОСТ привело к достоверному (при запланированном р<0,10) увеличению медианы продолжительности жизни больных с 4,1 до 6,6 мес. (p=0,07; HR 0,72; 90% ДИ 0,54-0,97) [3].

Также были представлены первые данные пилотного исследования эффективности периоперационной терапии ниволумабом ± ипилимумабом при гепатоцеллюлярном раке. Полная патоморфологическая регрессия была достигнута у 4 из 8 включенных больных, что составило 37,5% [4].

Согласно результатам исследования III фазы TAGS трифлюридин-типирацила (TAS-102) по сравнению с плацебо достоверно увеличил продолжительность жизни больных химиорезистентным раком желудка с 3,6 до 5,7 мес. (HR 0,69 [95% ДИ 0,56-0,85]; p=0,00029).

Трифлюридин – цитотоксический препарат, встраивающийся в ДНК опухолевой клетки в процессе синтеза ДНК, ингибирует рост опухоли, типирацил предупреждает деградацию препарата при пероральном приеме и обладает антиангиогенными свойствами.

На ASCO GI 2019 представлен анализ эффективности лечения TAS-102 в зависимости от наличия или отсутствия гастрэктомии в анамнезе больных. Из 507 рандомизированных больных гастрэктомия в анамнезе была у 221 (44%): в группе TAS-102 – 147/337, в группе плацебо – 74/170.

TAS-102 увеличивал продолжительность жизни больных по сравнению с плацебо вне зависимости от наличия гастрэктомии в анамнезе: МОВ составила 6,0 и 3,4 мес. [ HR (95% ДИ) 0,57 (0,41-0,79)] при гастрэктомии в анамнезе пациентов, без гастрэктомии – 5,6 и 3,8 мес. [HR (95% ДИ) 0,80 (0,60-1,06)] [5].

В феврале 2019 г. трифлюридин-типирацил (Lonsyrf®) получил одобрение FDA США и рекомендован для лечения больных диссеминированной аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода, получивших ранее лекарственную терапию.

Согласно результатам анализа исследований CLASSIC и MAGIC, микросателлитная нестабильность (MSI) в опухоли при резектабельном раке желудка является благоприятным прогностическим фактором, и добавление адъювантной или периоперационной химиотерапии к хирургическому лечению может негативно влиять на выживаемость больных.

Предиктивная роль MSI в соответствии с проведенным лечением была оценена в мета-анализе 4 исследований: хирургическое лечение ± химиотерапия: MAGIC, CLASSIC, химиолучевая терапия ARTIST, ITACA-S, включивших 1552 пациента, MSI в опухоли была выявлена у 121 (7,8%) больного. При сравнении подгрупп с MSI и микросателлитной стабильностью (MSS) в опухоли 5-летняя безрецидивная выживаемость была 71,8% и 52,3% (HR=0,50; 95% ДИ 0,35-0,72; p<0,001); 5-летняя общая выживаемость – 77,4% и 59,2% (HR=0,50; 95% ДИ 0,34-0,74; p<0,001).

При многофакторном анализе наличие MSI в опухоли независимо ассоциировалось с безрецидивной (HR=0,48 [0,33-0,70]; p<0,001) и общей (HR=0,48 [0,29-0,81]; p=0,005) выживаемостью.

Авторы предлагают использование MSI в качестве стратификационного фактора в будущих исследованиях химиолучевой терапии при операбельном раке желудка [6].

Ингибиторы металлопротеиназ так и не нашли своего места в лечении злокачественных опухолей. В исследовании III фазы GAMMA-1 добавление Андекаликсимаба (Andecaliximab, ADX) – ингибитора матриксной металлопротеиназы 9 – к режиму mFOLFOX6 в первой линии лечения 432 больных HER2-негативной аденокарциномой желудка оказалось неэффективным: медиана общей выживаемости больных в группе с ADX и плацебо составили 12,5 мес. и 11,8 мес. соответственно (HR 0,93, p=0,56) [7].

В исследовании II фазы ROAR проводится оценка эффективности и переносимости комбинации BRAF-ингибитора дабрафениба (Д) с MEK-ингибитором траметинибом (Т) при 9 видах редких злокачественных опухолей при наличии активирующих мутаций BRAF V600E, включая билиарный рак. Из 33 пациентов с раком желчных путей 78% ранее получили минимум 2 линии системной терапии. Объективный эффект составил 41% (13/32), длительностью минимум 6 месяцев у 7 (54%) больных. Медиана выживаемости без прогрессирования процесса составила 7,2 мес., медиана продолжительности жизни – 11,3 мес., что свидетельствует о высокой противоопухолевой активности комбинации [8].

В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании II фазы REACHIN (NCT02162914) применение регорафениба во 2-й линии лечения после гемцитабина с цисплатином при местнораспространенном билиарном раке привело к увеличению медианы выживаемости без прогрессирования болезни с 1,5 мес. (при оптимальной симптоматической терапии) до 3,0 мес. (HR 0,48; p=0,004), что и являлось главной целью исследования. Медианы общей выживаемости больных не отличались: 5,3 и 5,1 мес. (p=0,21) [9].

Результаты анализа объединенных данных двух японских исследований REACH и REACH-2 подтвердили эффективность рамуцирумаба во второй линии лечения больных гепатоцеллюлярным раком при прогрессировании болезни на сорафенибе при значении альфафетопротеина ≥400 нг/мл. По сравнению с ОСТ рамуцирумаб увеличил медиану выживаемости больных с 4,47 до 10,78 мес. (HR 0,555; 95% ДИ 0,348-0,885; p=0,0124), медиану выживаемости без прогрессирования с 1,41 до 3,88 мес. (HR 0,341; 95% ДИ 0,212-0,550; p<0,0001), контроль болезни – с 35% до 67,2% (p=0,0035) [10].

Неоадъювантная химиотерапия может стать новым стандартом лечения больных операбельным раком поджелудочной железы. В рандомизированном исследовании III фазы Prep-02/JSAP-05 проведено сравнение общей выживаемости 364 больных операбельным раком поджелудочной железы, 182 из которых были подвергнуты операции с последующей адъювантной химиотерапией S-1, а 182 пациентам дополнительно на первом этапе было проведено 2 курса неоадъювантной химиотерапии гемцитабином и S-1. Дополнение оперативного лечения в комбинации с адъювантной химиотерапией двумя курсами неоадъювантной химиотерапии привело к достоверному улучшению медианы общей выживаемости больных с 26,6 до 36,7 мес.; (HR 0,72; 95% ДИ 0,55-0,94; p=0,015 [стратифицированный log-rank тест]) [11].

Анализ национальный базы данных США был посвящен оценке результатов адъювантной химиотерапии с последующим химиолучевым лечением (АХТ+ХЛТ, n=1329) в сравнении с одной только химиолучевой терапией (АХЛТ, n=1307) или одной только химиотерапией (АХТ, n=3031) при операбельном раке поджелудочной железы I-II стадий, cT1-3N0-1M0 (n=5667).

Комбинация химиотерапии с последующим химиолучевым лечением в качестве адъювантной терапии привела к увеличению продолжительности жизни больных по сравнению с одной только химио- или химиолучевой терапией при наличии метастатического поражения регионарных лимфоузлов.

При многофакторном анализе всей когорты больных АХТ (HR 1,31; p<0,001) и АХЛТ (HR 1,24; p<0,001) были ассоциированы с худшей смертностью по сравнению с АХТ+ХЛТ. При наличии метастазов в регионарные лимфоузлы, выявленных патоморфологически, была отмечена взаимосвязь между характером адъювантного лечения и общей выживаемостью больных в пользу АХТ+ХЛТ по сравнению с АХТ и АХЛТ как 1-3 (HR 0,74; p<0,001), так и 4+ (HR 0,75; p<0,001) позитивных лимфоузлах. При отсутствии метастазов в регионарные лимфоузлы ни один из видов адъювантного лечения не имел преимуществ (HR 0,96; p=0,67) [12].

В рандомизированном мультицентровом исследовании COLOPEC доказана неэффективность включения HIPEC в адъювантную терапию больных колоректальным раком с высоким риском развития перитонеальных метастазов. В исследование были включены больные колоректальным раком T4 или опухолевой перфорацией кишки. 89/100 пациентам контрольной группы была назначена адъювантная химиотерапия (АХТ), 89 больным контрольной группы в процессе операции или в течение 5 недель после нее была проведена HIPEC с оксалиплатином с последующей адъювантной химиотерапией у 84 из них. Главным критерием сравнения была 28-месячная выживаемость больных без перитонеальных метастазов, которая составила 77% в контрольной группе и 81% в экспериментальной (HR 0,836; 95% ДИ 0,489-1,428). Не получено также различий ни в 18-месячной безрецидивной выживаемости (HR 1,016; 95% ДИ 0,646-1,598), ни в общей выживаемости (HR 1,139; 95% ДИ 0,532-2,439) [13].

Литература:

  1. Kojima T, Muro K, Francois E, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy as second-line therapy for advanced esophageal cancer: Phase III KEYNOTE-181 study. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 2).
  2. Strosberg JR, Mizuno N, Doi T, et al. Pembrolizumab treatment of advanced neuroendocrine tumors: Results from the phase II KEYNOTE-158 study. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 190).
  3. Chen EX, Jonker DJ, Kennecke H F, et al. CCTG CO.26 trial: A phase II randomized study of durvalumab (D) plus tremelimumab (T) and best supportive care (BSC) versus BSC alone in patients (pts) with advanced refractory colorectal carcinoma (rCRC). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 481).
  4. Kaseb AO, Roberto Pestana C, Vence LM, et al. Randomized, open-label, perioperative phase II study evaluating nivolumab alone versus nivolumab plus ipilimumab in patients with resectable HCC. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 185).
  5. Ilson DH, Prokharau A, Arkenau H-T, et al. Efficacy and safety of trifluridine/tipiracil (FTD/TPI) in patients (pts) with metastatic gastric cancer (mGC) with or without prior gastrectomy: Results from a phase III study (TAGS). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 3).
  6. Pietrantonio F, Raimondi A, Choi YY, et al. MSI-GC-01: Individual patient data (IPD) meta-analysis of microsatellite instability (MSI) and gastric cancer (GC) from four randomized clinical trials (RCTs). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 66).
  7. Shah MA, Ruiz EPY, Bodoky G, et al. A phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of andecaliximab combined with mFOLFOX6 as first-line treatment in patients with advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GAMMA-1). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 4).
  8. Wainberg ZA, Lassen UN, Elez E, et al. Efficacy and safety of dabrafenib (D) and trametinib (T) in patients (pts) with BRAF V600E-mutated biliary tract cancer (BTC): A cohort of the ROAR basket trial. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 187).
  9. Demols A, Borbath I, Van Den Eynde M, et al. Regorafenib after failure of gemcitabine and platinum-based chemotherapy for locally advanced (nonresectable) and metastatic biliary tumors: A randomized double-blinded placebo-controlled phase II trial. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 345).
  10. Kudo M, Okusaka T, Motomura K, et al. Ramucirumab as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and elevated alpha-fetoprotein (AFP) following first-line sorafenib: Pooled efficacy and safety in Japanese patients across two global randomized phase III studies (REACH-2 and REACH). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 320).
  11. Unno M, Motoi F, Matsuyama Y, et al. Randomized phase II/III trial of neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine and S-1 versus upfront surgery for resectable pancreatic cancer (Prep-02/JSAP-05). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 189).
  12. Ma SJ, Hermann G, Prezzan KM, et al. Comparison of adjuvant chemotherapy, chemoradiation, and chemotherapy followed by chemoradiation for resected stage I-II pancreatic cancer. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 372).
  13. Klaver CEL, Wisselink DD, Punt CJA, et al. Adjuvant HIPEC in patients with colon cancer at high risk of peritoneal metastases: Primary outcome of the COLOPEC multicenter randomized trial. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 482).