Новости онкологии

28.02.2019

Новости симпозиума ASCO «Опухоли ЖКТ 2019»

Бесова Наталия Сергеевна Бесова Наталия Сергеевна
Старший научный сотрудник отделения химиотерапии
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель рабочей группы по разработке
Практических рекомендаций RUSSCO,
кандидат медицинских наук,
Москва


В Сан-Франциско (США, Калифорния) 17-19 января 2019 г. состоялась очередная ежегодная конференция Американского общества клинической онкологии по злокачественным опухолям желудочно-кишечного тракта (ASCO GI 2019).

Обзор представленных работ показывает, что идет активное накопление данных по иммунотерапии злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта различной локализации.

В исследовании III фазы KEYNOTE-181 проведено сравнение эффективности пембролизумаба и химиотерапии во 2-й линии лечения больных распространенным раком пищевода. Было рандомизировано 628 больных, включая 401 – с плоскоклеточным раком пищевода и 222 пациента, в опухоли которых CPS ≥10. Главной целью исследования было сравнение общей выживаемости больных, получавших пембролизумаб или химиотерапию во 2-й линии лечения при значении комбинированного позитивного показателя (CPS) PDL-1 ≥10, в когорте пациентов плоскоклеточным раком, в общей популяции больных, включенных в протокол. Медиана наблюдения за больными на пембролизумабе составила 7,1 мес., на химиотерапии – 6,9 мес.

При CPS ≥10 в опухоли медиана общей выживаемости (МОВ) больных на пембролизумабе была достоверно выше, чем на химиотерапии (N=222; МОВ 9,3 vs 6,7 мес.; HR 0,69; 95% ДИ 0,52-0,93; P=0,0074), как и 1-годичная выживаемость: 43% vs 20%. Однако в когорте больных плоскоклеточным раком пищевода (N=401) разница в выживаемости не достигла запланированной и была недостоверной (8,2 vs 7,1 мес; HR 0,78; 95% ДИ 0,63-0,96; P=0,0095), как и в общей популяции включенных пациентов (N=628; 7,1 vs 7,1 мес.; HR 0,89; 95% ДИ 0,75-1,05; P=0,0560).

Таким образом, пембролизумаб можно считать новым стандартом 2-й линии лечения больных диссеминированным плоскоклеточным раком пищевода, экспрессирующим PD-L1 только при CPS ≥10 [1].

Активность пембролизумаба при нейроэндокринных опухолях оказалась чрезвычайно низкой. В исследовании II фазы KEYNOTE-158 107 больным диссеминированными нейроэндокринными опухолями, 67,3% из которых получили 2 и более линий лечения, был назначен пембролизумаб. У 15,9% включенных больных опухоли были PD-L1 позитивными: CPS ≥1. Объективный эффект, являвшийся главной целью исследования, составил 3,7% (95% ДИ 1,0-9,3), при этом в 4 случаях при PD-L1 негативных опухолях у 61 больного была отмечена стабилизация болезни. Медиана выживаемости без прогрессирования болезни (МВБП) составила 4,1 мес,. 6-месячная ВБП – 38,2%, 6-месячная общая выживаемость – 84,6% [2].

Теоретически комбинация анти-PD-L1 и анти-CTLA-4 препаратов может обладать аддитивным противоопухолевым эффектом или синергизмом. Это предположение легло в основу рандомизированного исследования II фазы CCTG CO.26 по сравнению эффективности комбинации дурвалумаба (Д) с тремелимумабом (Т) и оптимальной симптоматической терапии (ОСТ) у 179 больных химиорезистентным колоректальным раком без дефицита гомологичной репарации ДНК. Медиана наблюдения за больными составила 15,2 мес. Применение комбинации Д+Т по сравнению с ОСТ привело к достоверному (при запланированном р<0,10) увеличению медианы продолжительности жизни больных с 4,1 до 6,6 мес. (p=0,07; HR 0,72; 90% ДИ 0,54-0,97) [3].

Также были представлены первые данные пилотного исследования эффективности периоперационной терапии ниволумабом ± ипилимумабом при гепатоцеллюлярном раке. Полная патоморфологическая регрессия была достигнута у 4 из 8 включенных больных, что составило 37,5% [4].

Согласно результатам исследования III фазы TAGS трифлюридин-типирацила (TAS-102) по сравнению с плацебо достоверно увеличил продолжительность жизни больных химиорезистентным раком желудка с 3,6 до 5,7 мес. (HR 0,69 [95% ДИ 0,56-0,85]; p=0,00029).

Трифлюридин – цитотоксический препарат, встраивающийся в ДНК опухолевой клетки в процессе синтеза ДНК, ингибирует рост опухоли, типирацил предупреждает деградацию препарата при пероральном приеме и обладает антиангиогенными свойствами.

На ASCO GI 2019 представлен анализ эффективности лечения TAS-102 в зависимости от наличия или отсутствия гастрэктомии в анамнезе больных. Из 507 рандомизированных больных гастрэктомия в анамнезе была у 221 (44%): в группе TAS-102 – 147/337, в группе плацебо – 74/170.

TAS-102 увеличивал продолжительность жизни больных по сравнению с плацебо вне зависимости от наличия гастрэктомии в анамнезе: МОВ составила 6,0 и 3,4 мес. [ HR (95% ДИ) 0,57 (0,41-0,79)] при гастрэктомии в анамнезе пациентов, без гастрэктомии – 5,6 и 3,8 мес. [HR (95% ДИ) 0,80 (0,60-1,06)] [5].

В феврале 2019 г. трифлюридин-типирацил (Lonsyrf®) получил одобрение FDA США и рекомендован для лечения больных диссеминированной аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода, получивших ранее лекарственную терапию.

Согласно результатам анализа исследований CLASSIC и MAGIC, микросателлитная нестабильность (MSI) в опухоли при резектабельном раке желудка является благоприятным прогностическим фактором, и добавление адъювантной или периоперационной химиотерапии к хирургическому лечению может негативно влиять на выживаемость больных.

Предиктивная роль MSI в соответствии с проведенным лечением была оценена в мета-анализе 4 исследований: хирургическое лечение ± химиотерапия: MAGIC, CLASSIC, химиолучевая терапия ARTIST, ITACA-S, включивших 1552 пациента, MSI в опухоли была выявлена у 121 (7,8%) больного. При сравнении подгрупп с MSI и микросателлитной стабильностью (MSS) в опухоли 5-летняя безрецидивная выживаемость была 71,8% и 52,3% (HR=0,50; 95% ДИ 0,35-0,72; p<0,001); 5-летняя общая выживаемость – 77,4% и 59,2% (HR=0,50; 95% ДИ 0,34-0,74; p<0,001).

При многофакторном анализе наличие MSI в опухоли независимо ассоциировалось с безрецидивной (HR=0,48 [0,33-0,70]; p<0,001) и общей (HR=0,48 [0,29-0,81]; p=0,005) выживаемостью.

Авторы предлагают использование MSI в качестве стратификационного фактора в будущих исследованиях химиолучевой терапии при операбельном раке желудка [6].

Ингибиторы металлопротеиназ так и не нашли своего места в лечении злокачественных опухолей. В исследовании III фазы GAMMA-1 добавление Андекаликсимаба (Andecaliximab, ADX) – ингибитора матриксной металлопротеиназы 9 – к режиму mFOLFOX6 в первой линии лечения 432 больных HER2-негативной аденокарциномой желудка оказалось неэффективным: медиана общей выживаемости больных в группе с ADX и плацебо составили 12,5 мес. и 11,8 мес. соответственно (HR 0,93, p=0,56) [7].

В исследовании II фазы ROAR проводится оценка эффективности и переносимости комбинации BRAF-ингибитора дабрафениба (Д) с MEK-ингибитором траметинибом (Т) при 9 видах редких злокачественных опухолей при наличии активирующих мутаций BRAF V600E, включая билиарный рак. Из 33 пациентов с раком желчных путей 78% ранее получили минимум 2 линии системной терапии. Объективный эффект составил 41% (13/32), длительностью минимум 6 месяцев у 7 (54%) больных. Медиана выживаемости без прогрессирования процесса составила 7,2 мес., медиана продолжительности жизни – 11,3 мес., что свидетельствует о высокой противоопухолевой активности комбинации [8].

В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании II фазы REACHIN (NCT02162914) применение регорафениба во 2-й линии лечения после гемцитабина с цисплатином при местнораспространенном билиарном раке привело к увеличению медианы выживаемости без прогрессирования болезни с 1,5 мес. (при оптимальной симптоматической терапии) до 3,0 мес. (HR 0,48; p=0,004), что и являлось главной целью исследования. Медианы общей выживаемости больных не отличались: 5,3 и 5,1 мес. (p=0,21) [9].

Результаты анализа объединенных данных двух японских исследований REACH и REACH-2 подтвердили эффективность рамуцирумаба во второй линии лечения больных гепатоцеллюлярным раком при прогрессировании болезни на сорафенибе при значении альфафетопротеина ≥400 нг/мл. По сравнению с ОСТ рамуцирумаб увеличил медиану выживаемости больных с 4,47 до 10,78 мес. (HR 0,555; 95% ДИ 0,348-0,885; p=0,0124), медиану выживаемости без прогрессирования с 1,41 до 3,88 мес. (HR 0,341; 95% ДИ 0,212-0,550; p<0,0001), контроль болезни – с 35% до 67,2% (p=0,0035) [10].

Неоадъювантная химиотерапия может стать новым стандартом лечения больных операбельным раком поджелудочной железы. В рандомизированном исследовании III фазы Prep-02/JSAP-05 проведено сравнение общей выживаемости 364 больных операбельным раком поджелудочной железы, 182 из которых были подвергнуты операции с последующей адъювантной химиотерапией S-1, а 182 пациентам дополнительно на первом этапе было проведено 2 курса неоадъювантной химиотерапии гемцитабином и S-1. Дополнение оперативного лечения в комбинации с адъювантной химиотерапией двумя курсами неоадъювантной химиотерапии привело к достоверному улучшению медианы общей выживаемости больных с 26,6 до 36,7 мес.; (HR 0,72; 95% ДИ 0,55-0,94; p=0,015 [стратифицированный log-rank тест]) [11].

Анализ национальный базы данных США был посвящен оценке результатов адъювантной химиотерапии с последующим химиолучевым лечением (АХТ+ХЛТ, n=1329) в сравнении с одной только химиолучевой терапией (АХЛТ, n=1307) или одной только химиотерапией (АХТ, n=3031) при операбельном раке поджелудочной железы I-II стадий, cT1-3N0-1M0 (n=5667).

Комбинация химиотерапии с последующим химиолучевым лечением в качестве адъювантной терапии привела к увеличению продолжительности жизни больных по сравнению с одной только химио- или химиолучевой терапией при наличии метастатического поражения регионарных лимфоузлов.

При многофакторном анализе всей когорты больных АХТ (HR 1,31; p<0,001) и АХЛТ (HR 1,24; p<0,001) были ассоциированы с худшей смертностью по сравнению с АХТ+ХЛТ. При наличии метастазов в регионарные лимфоузлы, выявленных патоморфологически, была отмечена взаимосвязь между характером адъювантного лечения и общей выживаемостью больных в пользу АХТ+ХЛТ по сравнению с АХТ и АХЛТ как 1-3 (HR 0,74; p<0,001), так и 4+ (HR 0,75; p<0,001) позитивных лимфоузлах. При отсутствии метастазов в регионарные лимфоузлы ни один из видов адъювантного лечения не имел преимуществ (HR 0,96; p=0,67) [12].

В рандомизированном мультицентровом исследовании COLOPEC доказана неэффективность включения HIPEC в адъювантную терапию больных колоректальным раком с высоким риском развития перитонеальных метастазов. В исследование были включены больные колоректальным раком T4 или опухолевой перфорацией кишки. 89/100 пациентам контрольной группы была назначена адъювантная химиотерапия (АХТ), 89 больным контрольной группы в процессе операции или в течение 5 недель после нее была проведена HIPEC с оксалиплатином с последующей адъювантной химиотерапией у 84 из них. Главным критерием сравнения была 28-месячная выживаемость больных без перитонеальных метастазов, которая составила 77% в контрольной группе и 81% в экспериментальной (HR 0,836; 95% ДИ 0,489-1,428). Не получено также различий ни в 18-месячной безрецидивной выживаемости (HR 1,016; 95% ДИ 0,646-1,598), ни в общей выживаемости (HR 1,139; 95% ДИ 0,532-2,439) [13].

Литература:

  1. Kojima T, Muro K, Francois E, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy as second-line therapy for advanced esophageal cancer: Phase III KEYNOTE-181 study. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 2).
  2. Strosberg JR, Mizuno N, Doi T, et al. Pembrolizumab treatment of advanced neuroendocrine tumors: Results from the phase II KEYNOTE-158 study. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 190).
  3. Chen EX, Jonker DJ, Kennecke H F, et al. CCTG CO.26 trial: A phase II randomized study of durvalumab (D) plus tremelimumab (T) and best supportive care (BSC) versus BSC alone in patients (pts) with advanced refractory colorectal carcinoma (rCRC). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 481).
  4. Kaseb AO, Roberto Pestana C, Vence LM, et al. Randomized, open-label, perioperative phase II study evaluating nivolumab alone versus nivolumab plus ipilimumab in patients with resectable HCC. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 185).
  5. Ilson DH, Prokharau A, Arkenau H-T, et al. Efficacy and safety of trifluridine/tipiracil (FTD/TPI) in patients (pts) with metastatic gastric cancer (mGC) with or without prior gastrectomy: Results from a phase III study (TAGS). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 3).
  6. Pietrantonio F, Raimondi A, Choi YY, et al. MSI-GC-01: Individual patient data (IPD) meta-analysis of microsatellite instability (MSI) and gastric cancer (GC) from four randomized clinical trials (RCTs). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 66).
  7. Shah MA, Ruiz EPY, Bodoky G, et al. A phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of andecaliximab combined with mFOLFOX6 as first-line treatment in patients with advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GAMMA-1). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 4).
  8. Wainberg ZA, Lassen UN, Elez E, et al. Efficacy and safety of dabrafenib (D) and trametinib (T) in patients (pts) with BRAF V600E-mutated biliary tract cancer (BTC): A cohort of the ROAR basket trial. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 187).
  9. Demols A, Borbath I, Van Den Eynde M, et al. Regorafenib after failure of gemcitabine and platinum-based chemotherapy for locally advanced (nonresectable) and metastatic biliary tumors: A randomized double-blinded placebo-controlled phase II trial. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 345).
  10. Kudo M, Okusaka T, Motomura K, et al. Ramucirumab as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and elevated alpha-fetoprotein (AFP) following first-line sorafenib: Pooled efficacy and safety in Japanese patients across two global randomized phase III studies (REACH-2 and REACH). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 320).
  11. Unno M, Motoi F, Matsuyama Y, et al. Randomized phase II/III trial of neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine and S-1 versus upfront surgery for resectable pancreatic cancer (Prep-02/JSAP-05). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 189).
  12. Ma SJ, Hermann G, Prezzan KM, et al. Comparison of adjuvant chemotherapy, chemoradiation, and chemotherapy followed by chemoradiation for resected stage I-II pancreatic cancer. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 372).
  13. Klaver CEL, Wisselink DD, Punt CJA, et al. Adjuvant HIPEC in patients with colon cancer at high risk of peritoneal metastases: Primary outcome of the COLOPEC multicenter randomized trial. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl.4; abstr. 482).